Еще в начале нашего века, если онколог хотел сосредоточиться на лечении диссеминированной меланомы, в профессиональном сообществе его выбор вызывал сожаление: результаты лечения таких больных были невелики. Можно было только поддержать пациента в течение его недолгой жизни.

История лечения меланомы — это история одного из величайших успехов медицины. Еще 10 лет назад IV стадия этого заболевания была приговором: медиана выживаемости не превышала 8 месяцев. Сегодня 1 из 2 таких пациентов живы на протяжении более 5 лет. Такие результаты были получены при обновленном анализе данных исследования CheckMate 067 у пациентов, получивших комбинацию ипилимумаба и ниволумаба. Высокоэффективная терапия иммуноонкологическими (ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб и др.) и таргетными (вемурафениб, дабрафениб, траметиниб и т. д.) препаратами уже давно вошла в рутинную практику современных онкологов. Сейчас трудно поверить, что всего 10 лет назад возможности химиотерапевта были ограничены несколькими одинаково неэффективными вариантами лечения: использованием дакарбазина, высоких доз интерлейкина-2 (ИЛ-2) или интерферона альфа-2b.

Исторически одной из опций, использовавшихся в 1-й и 2-й линиях для лечения меланомы, была цитотоксическая терапия дакарбазином, темозоламидом или паклитакселом в качестве монотерапии или в комбинации с карбоплатином. Дакарбазин, цитостатик с алкилирующим действием, вошел в практику в 1975 году и был зарегистрирован несмотря на то, что частота объективных ответов (ОО) при его использовании не превышала 5–20 % и не транслировалась в увеличение общей выживаемости (ОВ). По современным данным, 5-летняя выживаемость при использовании дакарбазина составляет 9 % по сравнению с 18 % при использовании ипилимумаба. Сегодня в соответствии со всеми международными рекомендациями дакарбазин используется только в последующих линиях терапии.

Наравне с химиотерапией в 1-й и 2-й линиях применялись высокие дозы ИЛ-2. Частота ОО составляла 16 %. Примечательно, что те пациенты, которым удавалось достигнуть полного ответа (<10 %), имели тенденцию к развитию длительного ответа (5 %). В то время как у части пациентов ОВ не превышала 11–12 месяцев, некоторые из них были живы на протяжении > 5 лет. Отчасти именно феномен длительного ответа при применении ИЛ-2 натолкнул исследователей на мысль о возможности активации собственной иммунной системы для борьбы с опухолью.

В начале нового тысячелетия появились первые предпосылки к переменам. С одной стороны, были накоплены знания о молекулярной биологии опухоли и появилось понимание принципов работы иммунной системы, с другой — существенно расширились возможности фарминдустрии. Все это привело к открытию одного за другим нескольких совершенно новых классов препаратов.

В 2002 году была впервые описана мутация BRAF V600. Учитывая высокую частоту встречаемости BRAF-мутации при меланоме (примерно в 50 % случаев), был инициирован поиск таргетных анти-BRAF препаратов. К 2011 году FDA (Food & Drug Administration) уже одобрила первый препарат для метастатической или нерезектабельной меланомы с мутацией BRAF V600 — вемурафениб. При сравнении его с дакарбазином (исследование BRIM-3) медиана ОВ составила 13,6 мес и 9,7 мес соответственно. Еще через два года был одобрен второй препарат — дабрафениб. Вслед за ними были одобрены MEK-ингибиторы (траметиниб), а затем и комбинации препаратов этих групп. Так, в исследованиях COMBI-d и COMBI-v 5-летняя выживаемость при применении дабрафениба и траметиниба составила 19 %.

Окончательный переворот в лечении меланомы совершили иммуноонкологические препараты. Первые попытки их создания не увенчались успехом: одни оказались неэффективными еще на этапе испытания на лабораторных животных, другие, показав свою эффективность у мышей, не реализовывали ее при применении у людей. Тем не менее поиск продолжался и привел к открытию двух основных групп препаратов, использующихся в лечении меланомы сегодня: анти-CTLA-4 и еще более эффективных анти-PD-1. Так началась эра иммунотерапии в онкологии.

Первые же клинические испытания этих препаратов произвели драматический эффект на профессиональное сообщество. В 2010 году на конференции ASCO (American Society of Clinical Oncology) были доложены результаты 3-й фазы исследования, показавшего, что добавление ипилимумаба (анти-CTLA-4) увеличивает медиану выживаемости до 10 мес по сравнению с использованием вакцины (6,4 мес). На основании этого исследования ипилимумаб стал первым иммунологическим препаратом, одобренным для лечения метастатической меланомы. Проведенный в 2013 г. анализ, объединивший почти 5000 пациентов, показал, что около 22 % были живы более 3 лет, 17 % — более 7 лет. Часть пациентов, включенных в первые исследования с ипилимумабом более 10 лет назад, живы до сих пор без признаков заболевания.

Следующим прорывом иммунотерапии стали препараты группы анти-PD-1: ниволумаб и пембролизумаб. Использование их позволило добиться увеличения ОВ больных метастатической меланомой при гораздо более низком и управляемом профиле токсичности. Наибольший успех этих препаратов известен нам по исследованию CheckMate 067, обновленные данные которого были представлены на конференции ESMO-2019 (European Society of Medical Oncology). Комбинация ипилимумаба и ниволумаба показала свое преимущество перед монотерапией одним из препаратов: 5-летняя выживаемость составила 52 % при использовании комбинации, 44 % при использовании ниволумаба и 26 % при использовании ипилимумаба. 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) была значительно выше при использовании комбинации (36 %), чем при монотерапии ниволумабом (29 %) или ипилимумабом (8 %). Полученные в этом исследовании данные сопоставимы с данными при лечении гормон-рецептор-позитивного HER2-негативного рака молочной железы. Еще несколько лет назад такие результаты было сложно даже представить, сегодня же для пациентов, которые вышли на «плато», как никогда актуален вопрос: «Можно ли считать их излеченными?»

Иммунотерапия и таргетная терапия BRAF- и MEK-ингибиторами — ежедневная рутинная практика клинических онкологов. Препараты этих групп заняли первые линии лечения метастатической или нерезектабельной меланомы на цифровых и бумажных страницах клинических рекомендаций по всему миру. Все больше молодых онкологов не знают доз химиопрепаратов для лечения меланомы. И это вполне логично: новые методы лечения оставили химиотерапию далеко позади. Многими специалистами выход пациента на «плато» уже расценивается как излечение, и мы понимаем,что меланома — диагноз, а не приговор.