мПКР: рекомендации меняются

Изменены рекомендации лечения мПКР в 1-й и 2-й линиях. И это не коррекция, а практически полное обновление. О препаратах, которых прежде не было в России, — в теме номера

Мировые профессиональные сообщества и медицинские ассоциации России (РООУ, АОР, RUSSCO) изменили рекомендации по системной терапии метастатического почечно-клеточного рака (мПКР). Довольно долгое время онкоурологи испытывали затруднения при выборе терапии — по своей эффективности все возможные варианты были сравнимы. Несмотря на изменения, которые произошли в последние годы, ситуация осталась прежней — проблема с выбором так и не была решена. Потому так и ожидаемы были коррективы в рекомендациях. 

Подход к терапии пациентов с мПКР пересмотрен — теперь в 1-й линии приоритетной опцией для всех групп риска становится комбинация пембролизумаба с акситинибом. Обоснованием для пересмотра стали результаты исследования KEYNOTE-426, представленные ровно год назад на ASCO GU — они превзошли все, даже самые оптимистичные, ожидания. Примечательно, что свое преимущество — увеличение общей выживаемости — предлагаемая комбинация даже в большей степени показала у пациентов с промежуточным и плохим прогнозом. О значении этого исследования и принятых изменений гайдлайнов читателям УС рассказывает проф. Б.Я. Алексеев — один из авторов упомянутого протокола. 

Кроме того, в РФ появился кабозантиниб, препарат, одобренный и включенный в мировые рекомендации уже свыше 3 лет назад. Тем не менее это одобрение нельзя назвать устаревшим и уже не нужным. 

Напротив, судя по увеличивающейся распространенности иммунотерапии и ее смещению в 1-ю линию, ингибиторы ангиогенеза приобретают все большую востребованность. Выбор во 2-й линии между кабозантинибом и комбинацией ленватиниб + эверолимус — такова наиболее ожидаемая тенденция изменения стандартов лечения через ближайшие 2–3 года. При этом ряд экспертов отдают предпочтение именно кабозантинибу с учетом того, что этот препарат получил одобрение на основании крупного клинического исследования III фазы. 

На сегодняшний день кабозантиниб рассматривается как альтернатива стартового лечения для пациентов плохого и промежуточного прогноза и как препарат выбора во 2-й линии. О «первом выборе второй линии» и о тех, для кого альтернатива — это не что иное, как безальтернативный выбор, читателям УС рассказывает М.И. Волкова.

В течение последних лет клинические рекомендации по терапии почечно-клеточного рака меняются ежегодно. Но нерешенными вопросами при лечении пациентов с распространенным метастатическим процессом (мПКР) оставались длительность общей выживаемости и увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП). 

Еще в 2006 г. N.J. Vogelzang назвал ситуацию с выбором терапии для мПКР «смущением от изобилия» — embarrassment of riches. Эта идиома отражает сложность выбора в случае, когда все предлагаемые варианты сравнимо эффективны. Изменения прошедших лет не позволяли решить проблему выбора: общая выживаемость пациентов кардинально не увеличилась. Эта проблема понятна и очевидна для каждого практикующего онкоуролога. Поэтому и пересмотр рекомендаций — больше, чем просто ожидаемое событие.

Комбинация в терапии первой линии мПКР 

NCCN уже обновили рекомендации, отметив, что комбинация пембролизумаба с акситинибом является приоритетной опцией в качестве 1-й линии терапии для пациентов с мПКР всех групп прогноза. Аналогичные изменения ожидаются в документах других профессиональных сообществ. 

Новые версии клинических рекомендаций ведущих профессиональных онкологических ассоциаций РФ (RUSSCO1 и АОР2 ) уже доступны практикующим онкоурологам и химиотерапевтам. В них кардинальным образом пересмотрены подходы к старту терапии для пациентов с мПКР: в 1-й линии приоритетной опцией для всех групп риска становится комбинация пембролизумаба с акситинибом. Обоснованием явились результаты исследования КEYNOTE-426, в котором приняли участие почти 900 пациентов. Именно результаты этого исследования, озвученные в феврале 2019 г. на конгрессе ASCOGU, задали вектор научной дискуссии в ушедшем году и обеспечили эти обновления. 

Проф. Brian Rini в интервью ASCO Post отметил, что результаты KEYNOTE-426 превзошли ожидания исследователей — несмотря на то что предшествующие данные и понимание биологического механизма ответа на терапию давали основания для оптимистичных ожиданий. «Полученные результаты являются непревзойденными для мПКР, они лучше, чем мы могли предположить», — отметил B. Rini на конгрессе ASCO в 2019 г. 

Комбинация пембролизумаб + акситиниб позволяет достоверно увеличить достигнутые ранее показатели общей выживаемости. Частота полных и частичных регрессий на фоне комбинированной терапии составила 59 % — такого не наблюдалось до этого ни разу в исследованиях III фазы. Полная регрессия опухоли отмечена у 58 % пациентов, частичная — у 50,3 %. Медиана ВБП составила 17,1 мес. На сегодняшний день это самый значительный показатель, достигнутый в исследованиях III фазы у больных с мПКР. Преимущество перед сунитинибом составляет 6 мес. Причем 12- и 18-месячная общая выживаемость были на 10 % выше в группе комбинации пембролизумаба и акситиниба; в период наблюдения в ней умерли 13,7 % больных и 22,5 % — в группе сунитиниба. 

Комбинированная терапия одновременно подавляет ангиогенез опухоли (эффект применения ингибитора тирозинкиназ — акситиниба) и предотвращает уклонение опухоли от иммунного контроля. В отличие от других доступных в России комбинаций, режим пембролизумаб + акситиниб продемонстрировал преимущество в терапии 1-й линии перед сунитинибом во всех группах прогноза. «Показательно, что преимущество комбинированного подхода даже в большей степени выражено в группах плохого и промежуточного прогноза», — отметил проф. Thomas Powles в дискуссии, прошедшей на ASCO в 2019 году.

На чем основан полученный результат? В отношении мПКР доказанную эффективность имеют как ингибиторы VEGFR, так и ингибиторы иммунных контрольных точек. Но, в отличие от некоторых других иммуноонкологических препаратов, пембролизумаб — ингибитор рецептора PD-1, а не его лиганда PD-L1. Не исключено, что ингибиторы рецептора PD-1 имеют большую биологическую активность в сравнении с ингибиторами его лиганда (PD-L1). Такое мнение в ходе конгрессов ASCO-GU и ASCO высказывали T. Powles, B. Rini и R. Motzer. 

Кроме того, таргетные препараты могут усиливать действие иммуноонкологических средств за счет влияния на сосудистую сеть опухоли и увеличения фильтрации. Вероятнее всего, таргетная терапия может дополнять и увеличивать эффективность иммунотерапии

Рекомендации на опережение 

В октябре 2019 г. состоялся Европейский форум EHFG (European Health Forum Gastein), неформально считающийся «Давосом в области здравоохранения» и организованный ECCO (European Cancer Organization), EFPIA (The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), OECI (The Organization of European Cancer Institutes) и ECPC (European Cancer Patient Coalition). Организаторы отметили, что рост онкологических заболеваний — общемировой тренд, и он останется таковым в течение ближайших 20 лет. 

В России ПКР представляет серьезную проблему: занимает до 4,7 % в структуре онкологических заболеваний, а по темпам прироста он находится на втором месте. Самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются в Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральных округах. 

Однако необходимо помнить, что в отношении почечно-клеточного рака рост заболеваемости связан не столько с влиянием экзогенных факторов, сколько с улучшением диагностики — развитием таких инструментальных методов, как КТ и МРТ, благодаря которым в ряде случаев рак почки является случайной находкой. Кроме того, на статистику влияет продолжительность жизни: люди стали доживать до развития опухолей. 

Как отметили эксперты EHFG, важна не только заболеваемость, но и соотношение заболеваемость/смертность. Этот параметр напрямую связан с затратами на исследования и борьбу с болезнью. Так, в Швейцарии, Германии, Австрии они в 2–3 раза выше, чем в среднем по Европе, и в 6–7 раз, чем в Румынии, хотя каждая из стран выделяет примерно одинаковую долю от своего ВВП. В среднем по Европе эта цифра немного превышает 8 % (по данным прошлого года). 

В России смертность от рака почки уменьшается: за последние 10 лет этот показатель снизился на 15,5 %. И в этом контексте нельзя не упомянуть активное участие российских ученых и экспертных центров в международных протоколах по лечению рака почки. Сегодня в России есть возможность получать новые лекарственные средства, и активность научного сообщества поддерживает возможности решения таких вопросов. Так, участие российских клиник в исследовании KEYNOTE-426 позволило специалистам получить опыт применения новой комбинированной терапии и увеличило доступность этого лечения для пациентов. 

В апреле 2019 г. в США, затем в сентябре того же года в Европейском союзе впервые для рака почки была одобрена комбинация «иммунотерапия + таргетная терапия» в качестве 1-й линии. Уже в ноябре 2019 г. в России одобрено показание для пембролизумаба в комбинации с акситинибом в терапии 1 линии больных мПКР. 

Российское общество онкоурологов (РООУ) поддерживает внесение данного режима терапии в рекомендации по лечению распространенного ПКР, а также его внедрение в широкую клиническую практику.

Нежелательные явления 

Для иммунотерапии и таргетной терапии характерны определенные побочные реакции. При их совместном использовании токсичность возрастает. Об этом нужно знать и помнить, осуществлять тщательное наблюдение за больными и стремиться выявлять нежелательные явления как можно раньше. Купировать их развитие можно, временно прерывая прием одного или другого препарата. Поэтому важно объяснять пациенту, что нужно вовремя сообщать врачу обо всех изменениях в самочувствии. 

Важно, что частота нежелательных эффектов практически одинакова при применении препаратов в комбинации и сунитиниба в монорежиме. Но ингибиторы иммунных контрольных точек изменяют спектр этих нежелательных явлений. Поэтому необходимо обращать внимание на симптомы возможных аутоиммунных реакций, как правило — на кожные проявления. Могут развиться аутоиммунный колит, который проявляется диареей; аутоиммунный гепатит, тиреоидит, пневмонит, аутоиммунный нефрит, гипофизит и т.д. С одной стороны, эти явления не столь серьезные, как, например, обусловленная химиотерапией гематологическая токсичность или тяжелые реакции при таргетной терапии, но, с другой стороны, при несвоевременном выявлении процесс может стать необратимым. Поэтому онкоуролог должен быть готов к изменению рекомендаций: врач должен постоянно обучаться и быть готовым принимать и использовать те новые и эффективные методы лечения, которые появляются почти каждый год. 

На основании результатов, полученных в рандомизированном исследовании III фазы CheckMate 214, комбинация ниволумаба с ипилимумабом и последующей монотерапией ниволумабом вошла в международные (ESMO, EAU) и национальные (NCCN) рекомендации в качестве стандарта (или предпочтительной опции) 1-й линии терапии светлоклеточного метастатического ПКР групп промежуточного и плохого прогноза по IMDC.

При имеющихся возможностях лечения вопрос увеличения выживаемости больных связан в том числе и с обучением специалистов: им необходимо ориентироваться в том, для лечения каких больных и при каких факторах применять существующие варианты терапии, следует знать все побочные реакции и быть готовыми принимать контрмеры при их появлении. 

Заключение 

Эра иммунотерапии уже наступила — комбинация ипилимумаб и ниволумаб в 2019 г. вошла в 1-ю линию терапии мПКР (на основании исследования CheckMate 214). В 2019 г. были опубликованы данные других клинических исследований (IMmotion151, KEYNOTE-426 и JAVELIN Renal 101), оценивших возможность применения иных вариантов комбинаций иммуноонкологических препаратов, а именно: атезолизумаб + бевацизумаб, пембролизумаб + акситиниб, авелумаб + акситиниб, которые также превзошли сунитиниб по эффективности. 

Такое изобилие данных не позволяет говорить о единственно возможном правильном выборе. Тем более что прямых сравнений ни по одной из комбинаций не было. Впору призывать на помощь искусственный интеллект: как отметили участники EHFG, действительно, такой массив данных со столь множественными переменными предстоит внимательно анализировать и, вероятно, не без участия IT-алгоритмов. 

Вместе с тем Junpeng Wang с соавт. провели в текущем году масштабный анализ данных по 25 РКИ, объединившем более 13 тыс. пациентов. В данном метаанализе было показано, что комбинированный режим пембролизумаб + акситиниб по общей выживаемости — первый и пока непревзойденный выбор. Выбор, позволяющий расставить приоритеты, несмотря на embarrassment of riches — смущение от изобилия. 

На сегодняшний день ситуация такова. Что будет далее — покажут новые клинические исследования, которые, несомненно, привнесут еще больше возможностей и ответят на многие вопросы правильного выбора онкоурологом последовательности терапии.