РАЗНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Разница в метаболизме лекарственных препаратов не то чтобы новость неожиданная — о том, что пол человека наравне с функцией печени, почек, сопутствующими заболеваниями и генетическими особенностями способен оказывать влияние на эффективность лечения, известно давно. Яркий пример — препарат дигоксин, который связан с большим риском смерти у женщин, страдающих сердечной недостаточностью (Rathore, 2002). В кардиологии, к слову, уже давно отметили, что клиническая картина различных заболеваний, их проявления и исходы различаются у мужчин и женщин (Regitz-Zagrosek, 2016).

В различных работах было показано, что у мужчин быстрее элиминируются такие препараты, как паклитаксел, 5-фторурацил, доксорубицин, иматиниб, сунитиниб, бевацизумаб, ритуксимаб. В этом случае индивидуальные генетические особенности могут накладываться на гендерные: у мужчин, например, чаще отмечают высокий уровень экспрессии Р-гликопротеина, кодируемого геном MDR1 и ассоциированного с лекарственной устойчивостью, чем и объясняют более высокую скорость элиминации (Meibohm B., 2002).

Для женщин, кстати, характерна более высокая активность цитохрома CYP3A, ответственного за метаболизм более половины известных препаратов (Hunt C. M., 1992). Кроме того, у женщин на 10 % больше относительная жировая масса тела, больше объем плазмы крови и больше скорость перфузии во внутренних органах. От этого выше концентрация лекарственных препаратов в плазме крови и выше скорость их активации. В то же время у женщин меньше мышечная масса, что может способствовать большей токсичности терапии при расчете дозировки на площадь поверхности тела. По всему выходит, что стандартные дозы химиопрепаратов не могут быть одинаковыми для всех.

ЛЕЧИТЬ НУЖНО ПО-РАЗНОМУ

Рекомендуемые дозы химиопрепаратов, как правило, соответствуют оптимальному соотношению эффективности и токсичности для большинства пациентов. Дозоинтенсивность лечения напрямую влияет на частоту ответов и выживаемость: считается, что снижение дозоинтенсивности лечения на 10 % приводит к сокращению выживаемости на 20 % (Gurney H., 2002). Нужно учесть однако, что эти дозировки чаще всего изу-чают в клинических исследованиях 1–2 фазы, в которых в основном принимают участие мужчины. Сорок лет назад FDA строго рекомендовало не набирать в клинические исследования первых фаз женщин репродуктивного возраста, потому что никто не может ручаться за то, какой эффект окажет экспериментальное лечение. Дверь на многие годы оказалась закрытой. Несмотря на то что в 1993 г. FDA признало необходимость учитывать гендерные различия в терапии, до сих пор доля женщин, включенных в исследования 1–2 фазы, остается на уровне 37 %. И все еще более двух третей исследователей, а именно 64 %, не докладывают о результатах для лиц каждого пола в отдельности (Geller S. E., 2011).

В ряде исследований было показано, что симптомы токсичности у женщин более выраженные (Chua W., 2011; Singh S., 2005; Wakelee H. A., 2006; Klimm B., 2005). Вероятно, максимально переносимая доза вещества для женщин тоже меньше, потому как стандартные дозы у них, по-видимому, приводят к большей концентрации препарата в плазме и токсичности. Но дело не только в этом. «Токсичность, конечно, большая проблема, но не только потому, что она может быть поводом для прекращения лечения, — говорит Анна Вагнер. — В случае химиотерапии, когда токсичность чаще всего напрямую коррелирует с ответом, более низкие уровни токсичности у мужчин заставляют задуматься о том, адекватно ли мы их лечим. Возможно, речь идет о том, что мы даем им недостаточно большие дозировки? Это могло бы объяснить то, почему при ряде онкологических заболеваний выживаемость у мужчин хуже». Анна и ее коллеги ссылаются на то, что при изучении дозоинтенсивности режимов терапии при лимфоме Ходжкина, адъювантной химиотерапии колоректального рака и немелкоклеточного рака легких у мужчин, как правило, уровни ответов и выживаемость были ниже (Klimm B., 2005; Wheatley-Price P., 2010; Elsaleh H., 2000).

ПРОФИЛАКТИКА ДОЛЖНА БЫТЬ РАЗНОЙ

Конечно, о том, как связаны между собой эффективность и токсичность лекарственной терапии, мы можем только гадать. Но то, что мы заранее можем выделить ту часть пациентов, которые будут переносить лечение тяжелее, — факт.

В октябре этого года на конгрессе ESMO в Мюнхене были представлены результаты объединенного анализа четырех рандомизированных клинических исследований терапии первой линии при метастатическом раке пищеводно-желудочного перехода. Отличительной чертой анализа было то, что авторы сосредоточились на гендерных особенностях исходов лечения.

В общей сложности в исследование вошли 1654 случая, 80,3 % пациентов были мужчинами. Характеристики пациентов были примерно одинаковыми во всех исследованиях, опухоли желудка чаще встречались у женщин (57,4 против 34,1 %). Все пациенты получали следующие режимы химиотерапии: ECF, ECX, EOF или EOX. Частота нежелательных явлений 3–4 ст. тяжести значительно не различалась у мужчин и женщин и составляла 67,2 и 62,8 % соответственно (p = 0,19). У женщин чаще отмечали тошноту (89,3 против 78,3 %, p < 0,001), а тошнота и рвота 3–4 ст. тяжести встречались в 16,3 и 9,5 % случаев соответственно (p < 0,001). У них также чаще случались диарея любой степени тяжести (53,8 против 46,9 %; p = 0,027), стоматит (49,5 против 40,7 %; p = 0,004) и алопеция (81,4 против 74,3 %; p = 0,009). Авторы исследования отметили тренд к большему числу эпизодов нейтропении 3–4 ст. и фебрильной нейтропении у женщин (45,1 против 40,4 % и 11,8 против 7,7 %), но различия не достигли статистической значимости. У мужчин чаще встречалась периферическая нейропатия (49,3 против 42,6 %; p = 0,03). Разницы в выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости авторы не отметили, но частота объективных ответов была выше у мужчин (46,6 против 40,4 %), и эти результаты почти достигли статистической значимости (p = 0,051).

«Главный наш вывод — это то, что мужчины и женщины, которые получали похожее лечение по поводу рака пищеводно- желудочного перехода, испытывали разную токсичность, — говорит один из авторов исследования Майкл Дэвидсон (Michael Davidson). — Рассуждать о клинической значимости этих результатов трудно. У нас недостаточно данных, чтобы говорить о том, что мужчинам и женщинам нужны разные режимы лечения. Но знание, что у женщин, скорее всего, будут больше выражены гастроинтестинальные нежелательные явления, такие как тошнота, рвота и диарея, позволят уделять больше внимания их профилактике и своевременному лечению. Мы можем обучить пациентов обращать внимание на ранние симптомы этих проблем, чтобы дать возможность врачу принять соответствующие меры заранее».

ЭТО ВООБЩЕ РАЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Кажется, что гендерные различия наблюдаются не только в действии противоопухолевых препаратов. У мужчин выше риск развития злокачественных новообразований и хуже выживаемость (Siegel R. L., 2016; Torre L. A., 2015; Radkiewicz C., 2017). Это не зависит от национальности (Ferlay J., 2015) и прослеживается даже у детей (Pui C. H., 1999). Это может быть связано с тем, что половые гормоны оказывают плейотропное действие на многие внегонадные ткани (Clocchiatti A., 2016). В клинически значимых молекулярных механизмах развития самых разных опухолей прослеживаются одни и те же отличительные характеристики экспрессии генов, присущие лицам определенного пола (Yuan Y., 2016).

Иммунные механизмы ответа у мужчин и женщин тоже различаются, что, безусловно, влияет на канцерогенез (Klein S. L., 2016). Все это указывает на определенные различия в биологии опухолей, возникающих у мужчин и женщин, и требует разработки гендерно-специфического лечения. Речь идет не только о различных способах дозировки препаратов, но и вообще о разных препаратах для мужчин и женщин.

ЧТО ДАЛЬШЕ?

Пол пациента — это наименее финансово затратный и хорошо изученный предиктор ответа на лечение и токсичность, считают Анна Вагнер и ее коллеги. К сожалению, сейчас мы знаем немного: количество женщин, которые принимают участие в клинических исследованиях, невелико. Кроме этого, нужно, чтобы дозировки, ответы на лечение и токсичность изучались отдельно для мужчин и женщин. В случае, если есть клинически значимые различия, необходимо инициировать дополнительные клинические исследования, чтобы разработать гендерно-специфические схемы. Это правда возможно: уже было показано, что у мужчин с лимфомой лечение дозой ритуксимаба, превышающей стандартную, приводит к увеличению выживаемости без прогрессирования при таком же уровне токсичности (Pfreundschuh, 2017). Прецизионная онкология — это нечто другое, чем только биологические маркеры и мишени.