Наследственный ангиоотек (НАО) — редкое заболевание, проявляющееся ангиоотеками различной локализации, продолжительности и силы. Поскольку для этой патологии характерен ранний дебют, педиатр часто становится первым врачом на пути пациента. Однако диагностика НАО представляет собой непростую клиническую задачу по двум причинам: из-за низкой осведомленности врачей и проблемы с качественным выполнением анализов, возможным лишь в нескольких лабораториях в стране. А ведь от своевременной диагностики зависит прогноз заболевания.

МЕНЬШЕ ЗНАЮТ — РЕЖЕ ВЫЯВЛЯЮТ

Пациенты с ангиоотеками (АО) встречаются достаточно часто. Среди них намного больше тех, чьи ангиоотеки вызваны медиаторами тучных клеток (гистамин, простагландины), поэтому настороженность в их отношении у врачей гораздо выше.

Наследственные формы ангиоотеков (НАО) в рутинной клинической практике встречаются значительно реже, что приводит к низкой осведомленности, а значит, и низкой выявляемости данного заболевания. Но именно эта форма АО не поддается терапии системными ГКС и антигистаминными препаратами, а при локализации в области верхних дыхательных путей высок риск смертельного исхода при неправильной или несвоевременной терапии.

ДВЕ ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ

НАО относится к АО, индуцированным брадикинином, которые имеют принципиально другие патогенетические основы, чем АО, вызванные медиаторами тучных клеток (например, аллергические АО).

Если накопление брадикинина происходит в результате снижения уровня и/или функциональной активности особого фермента — С1-ингибитора (C1-ИНГ) — то развивается НАО с дефицитом этого ингибитора (рис. 1). Эта наиболее частая и хорошо изученная форма заболевания возникает на фоне мутации в гене SERPING1 (наследуется по аутосомно-доминантному типу).

Однако благодаря совершенствованию методов диагностики и накоплению знаний о НАО в последнее время все чаще выявляется более редкая форма заболевания — без дефицита С1-ИНГ, с несколькими описанными причинно-значимыми мутациями в генах XII фактора свертывания крови, плазминогена, ангиопоэтина 1, кининогена 1 (рис. 1).

АКТИВНЫЙ СБОР АНАМНЕЗА

Заподозрить НАО можно уже на этапе сбора анамнеза, если делать это качественно и тщательно. Сам пациент может не ассоциировать некоторые симптомы со своим заболеванием, считать что-то несущественным или не связанным с ним. Поэтому врач должен собирать анамнез активно, используя наводящие вопросы:

• Были ли у кого-то в роду похожие симптомы?
• Погибал ли кто-то из родственников от отеков?
• Что провоцирует их развитие у вас?
• Есть ли предшествующие симптомы?
• Были ли у вас высыпания, похожие на кружево?
• Случались ли приступы боли в животе?
• При каких условиях появляются отеки?
• Как долго они сохраняются?
• Какие симптомы им сопутствуют?

ХОЛОДНЫЕ ОТЕКИ

В отличие от АО, вызванных медиаторами тучных клеток, НАО обычно не сопровождаются крапивницей, зудом, покраснением. Отек бледный, холодный на ощупь, медленно нарастает и медленно рассасывается (в среднем — за 2–5 дней). СГКС и антигистаминные препараты не дают эффекта. К сожалению, этот важный диагностический критерий может быть пропущен. Так как АО у детей могут разрешаться быстро и самостоятельно, введение сГКС и антигистаминных препаратов в таких случаях ложно оценивают как эффективную меру. Важно уточнить, сколько длится отек без терапии и на ее фоне. Если в обоих случаях он проходит, например, за 1–2 часа, можно сделать вывод, что терапия воздействия не оказала.

НЕОТЪЕМЛЕМЫЕ ТРИГГЕРЫ

АО могут возникать непредсказуемо или под воздействием определенных триггеров (рис. 2). Многие триггеры, такие как прорезывание зубов, эмоциональные (стресс) и физические нагрузки, связанные с механической травмой, инфекции, неизбежно сопутствуют детству и юности.

Лекарственные препараты с побочным эффектом в виде отека применяются реже у детей, чем у взрослых. Однако иАПФ все же используют в педиатрической практике при некоторых сопутствующих заболеваниях, да и раннее начало приема пероральных эстрогенсодержащих контрацептивов становится все более распространенным явлением. Нередко старт менструаций провоцирует дебют заболевания у девушек или значительное учащение и утяжеление симптомов, в дальнейшем АО могут быть привязаны по времени к менструациям.

ВОЗМОЖНЫЕ ПРЕДВЕСТНИКИ

У некоторых пациентов развитию отеков предшествуют головная боль, звон в ушах, ощущение тревоги, тошнота.

У детей встречаются особые предвестники: повышенная капризность, нарушение сна, отсутствие аппетита.

Отдельный вариант предвестника — маргинальная эритема. Это покраснение кожи, напоминающее кружевные узоры. Нередко его принимают за крапивницу, но высыпания при маргинальной эритеме не зудят и не возвышаются над поверхностью кожи. Маргинальную эритему путают и с проявлениями инфекционного заболевания, необоснованно назначая противомикробную терапию.

ВЕРОЯТНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ

АО бывают периферическими (верхних и нижних конечностей, гениталий), в области головы и шеи, в стенке кишечника с абдоминальными атаками и в верхних дыхательных путях. 

Периферические отеки не представляют угрозу жизни, но значительно снижают ее качество. Из-за отеков рук и ног становится невозможным выполнение самых обычных ежедневных действий: застегнуть пуговицу, держать ручку, надеть обувь и т.п. (рис. 4, рис. 5). А отек половых органов может привести к болезненному мочеиспусканию, в более тяжелых случаях — к задержке мочи.

Отеки в области головы и шеи не только деформируют черты лица, но и представляют серьезную опасность для пациента (рис. 6). Такая локализация, а также включение в процесс верхних дыхательных путей (язык, голосовые связки, гортань) могут привести к развитию асфиксии. Рассчитать время от появления первых симптомов до полного удушья невозможно: оно составляет от нескольких часов до 20–30 минут.

АБДОМИНАЛЬНЫЕ АТАКИ

Боль в животе может быть разной интенсивности (от легкого дискомфорта до острого нестерпимого ощущения) и сопровождаться тошнотой, рвотой, жидким стулом, выраженной слабостью. При абдоминальных атаках возможно развитие кишечной непроходимости.

По данным КТ и УЗИ органов брюшной полости во время абдоминальной атаки в брюшной полости обнаруживается свободная жидкость, исчезающая после разрешения приступа боли. Она бывает настолько сильной, что ее принимают за "острый живот". Такие атаки (особенно если диагноз НАО не установлен) могут вести к необоснованным хирургическим вмешательствам.

Для НАО характерен ранний дебют заболевания: в 80% случаев — до 18 лет. При этом практически у половины пациентов изолированные абдоминальные атаки оказываются стартовым симптомом. Это еще больше усложняет своевременную диагностику, так как заподозрить наличие НАО у ребенка только лишь с болями в животе, без АО, очень непросто.

Детей с абдоминальными атаками годами ведут под неверными диагнозами: пищевая или лекарственная аллергия, различные патологии ЖКТ. Им назначают необоснованную терапию и ограничивают в оказании медицинской помощи (например, в стоматологических манипуляциях).

РАННЕЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Если при сборе анамнеза обнаружились настораживающие признаки НАО, нужно провести лабораторное обследование. Как можно раньше необходимо обследовать и детей с подтвержденным диагнозом НАО (даже без клинических проявлений заболевания). Ранняя диагностика (в том числе на доклиническом этапе) снижает риск фатального исхода и позволяет снизить объем необоснованной терапии сГКС, риск неоправданных хирургических вмешательств, уменьшить бремя болезни как в физическом, так и в эмоциональном плане.

В качестве скринингового маркера можно использовать определение уровня С4-компонента комплемента, который у больных НАО снижен (табл. 1). Его исследование доступно в рутинной практике и не занимает много времени. Оно полезно в ургентной ситуации, когда в клинику поступает пациент с неустановленным диагнозом с жизнеугрожающем отеком или тяжелой абдоминальной атакой и есть основания полагать, что это проявления НАО. Однако из-за риска ложноположительного результата диагноз не может быть установлен только на основании снижения уровня С4.

"Золотым стандартом" диагностики считается двукратное исследование уровня С1-ИНГ и его функциональной активности с интервалом не менее чем в 1 месяц (табл. 1).

При НАО I типа (85% пациентов) снижаются концентрация С1-ИНГ и его функциональная активность, а при HAО II типа (15% случаев) уменьшается только функциональная активность С1-ИНГ.

Исследования уровня С1-ИНГ и его функциональной активности можно проводить или единовременно (если есть техническая возможность), или поэтапно. При поэтапном обследовании сначала двукратно измеряют уровень С1-ИНГ (так как НАО I типа встречается чаще и измерение уровня С1-ИНГ более доступно).

Если не выявлено диагностически значимое снижение уровня С1- ИНГ, на втором этапе проводится двукратное исследование его функциональной активности. Исследование уровня других компонентов комплемента (в частности, С2, С3, СН50) неинформативно.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Поиск мутации в гене SERPING1 не обязателен для верификации диагноза. Однако его можно использовать как альтернативу повторному исследованию системы комплемента. Поскольку С1-ИНГ и его функциональная активность, а также С4 могут быть снижены у здоровых младенцев, детям до 1 года в качестве метода диагностики рекомендуется проводить генетическое исследование.

Если у пациента есть клинические признаки НАО (и семейный анамнез), но не выявлены диагностически значимые изменения С1- ИНГ, необходимо провести обследование на наличие НАО без дефицита С1-ИНГ.

Единственный метод подтверждения диагноза для такой формы НАО — молекулярно-генетическое обследование с поиском мутаций в генах XII фактора свертывания крови, плазминогена, ангиопоэтина 1, кининогена 1.

Даже если у пациента не обнаружена причинно-значимая мутация ни в одном из этих генов, но есть типичная клиническая картина в сочетании с положительным семейным анамнезом при нормальном уровне С1-ингибитора и его функциональной активности, диагноз НАО все равно должен быть поставлен: НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО).

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО

После диагностики НАО необходимо не только подобрать терапию для профилактики и купирования АО, но и обеспечить пациента всеми необходимыми препаратами. Важно контролировать эффективность лечения и при необходимости корректировать дозу препаратов. Как уже говорилось, сГКС и антигистаминные препараты у пациентов с НАО неэффективны.

НАО оказывает огромное влияние на жизнь пациента и его семьи. Сами больные и их родственники должны получить исчерпывающую информацию о заболевании. Врач обязан помочь семье изменить образ жизни, чтобы избежать серьезных осложнений. Индивидуальные ограничения нужно применять разумно, чтобы не снизить качество жизни ребенка. Необходимо проинформировать о его болезни воспитателей, учителей и медицинских работников в детском саду и школе.

                                                                                                                                                                                                                                       Список литературы находится в редакции