Найти и помочь: неонатальный скрининг первичного иммунодефицита

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) — это группа тяжелых генетически детерминированных заболеваний, вызванных необратимым нарушением того или иного звена иммунитета. В основе ПИДС лежат более 250 генетических дефектов. Тяжелые формы ведут к летальным исходам в первые два года жизни, а более легкие вызывают необратимые изменения в организме, значительно снижающие качество жизни человека

ОСОБЕННОСТИ КЛАССИФИКАЦИИ

Классификация Международного союза иммунологических обществ (International Union of Immunologic Societies — IUIS) от 2015 года включает 9 основных групп ПИДС, многие из них подразделяются на подгруппы:

1. Дефекты клеточного и гуморального звена, в том числе варианты тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) и менее тяжелые комбинированные дефекты.
2. Комбинированные ПИДС, ассоциированные с синдромальными проявлениями (дефекты репарации ДНК и др.).
3. Преимущественно гуморальные дефекты с отсутствием, снижением или нормальным числом В-лимфоцитов.
4. ПИДС с иммунной дисрегуляцией (наследственные гемофагоцитарные и аутоиммунные лимфопролиферативные синдромы, дефекты Т-регуляторных клеток, иммунная дисрегуляция с поражением кишечника, интерферонопатии 1-го типа).
5. Количественные и качественные дефекты фагоцитов (их подвижности, респираторного взрыва, врожденные нейтропении).
6. Дефекты врожденного иммунитета (чувствительность к вирусным инфекциям, инвазивным микозам, менделевская — к микобактериям, эпидермоплазия и др.).
7. Аутовоспалительные заболевания.
8. Дефекты системы комплемента.
9. Фенокопии ПИДС, вызванные соматическими мутациями.

ПРОМЕДЛЕНИЕ СМЕРТИ ПОДОБНО

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность — редкая разновидность ПИДС с нарушением функции Т- и В-лимфоцитов. Дети с ТКИН подвержены серьезным вирусным и бактериальным инфекциям уже в двухмесячном возрасте. Иммунологический диагноз им ставят в развитых странах в лучшем случае в 4–5 мес., а ведь задержка в 2,5 мес. может оказаться фатальной! Выживаемость в результате трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) детям до 3,5 мес. значительно выше таковой у малышей постарше (94% против 66–69%). Менее тяжелые формы ПИДС могут манифестировать и гораздо позже, что задерживает диагностику и лечение, повышая инвалидизацию и летальность, не говоря уже о расходах системы здравоохранения. Вот почему ранняя диагностика ПИДС так важна.

КАК ЭТО ЛЕЧИТСЯ

ПИДС встречаются чаще, чем считали раньше: более чем в одном случае на 10 000 населения. К счастью, при своевременной диагностике заболевание можно полностью излечить.

• Успешная ТГСК полностью корректирует иммунологический дефект. Выживают 94% прошедших через эту процедуру в первые 3,5 мес., 90 % подвергшихся ей позже без инфекций и 82 % с разрешившимися инфекциями. Из числа детей старше 3,5 мес. с активной инфекцией во время трансплантации спасти удается лишь половину. Вот почему ранняя диагностика ПИДС улучшает исход. К сожалению, летальность при ТГСК — как минимум 20%, что ограничивает показания к ней состояниями, не подлежащими консервативной патогенетической терапии.
• Протоколы генной терапии некоторых других иммунодефицитов находятся в экспериментальной фазе.
• Парциальная иммунокоррекция с расширяющимся арсеналом генно-инженерных препаратов все чаще применяется при невозможности полной коррекции иммунологического дефекта.
• Заместительная терапия внутривенными/подкожными иммуноглобулинами (ВВИГ) — наиболее частый способ патогенетического лечения. На российском рынке присутствуют около 20 различных ВВИГ. В арсенале иммунологов имеется целый ряд препаратов и методик патогенетической терапии больных ПИДС, не говоря уже о противомикробных средствах для профилактики и лечения инфекционных осложнений этих состояний. Но успех лечения во многом зависит от своевременной диагностики ПИДС.

МАССОВОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Самый простой и перспективный метод ранней диагностики — массовое обследование новорожденных, или неонатальный скрининг. В России карты Гатри с сухими пятнами крови новорожденных передаются в молекулярно-генетические лаборатории для исследования на врожденные заболевания, а именно: фенилкетонурию, муковисцидоз, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром и галактоземию.

ПИДС можно обнаружить путем измерения уровней TREC и KREC в сухом пятне крови на карте неонатального скрининга методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ).

В России разработана и зарегистрирована эффективная тест-система обнаружения ПИДС в неонатальном периоде — «АБВ-тест». Он измеряет уровень TREC и KREC — побочных продуктов рекомбинации генов Т- и В-клеточного рецептора соответственно. Тест обладает всеми необходимыми характеристиками для включения в программу неонатального скрининга.

ПИЛОТНЫЙ ВАРИАНТ

Первый в мире пилотный неонатальный скрининг ПИДС запустили в 2008 г. в штате Висконсин (США). К концу 2016 г. через это обследование прошли не менее 6 093 942 детей, по большей части новорожденных. У 1533 малышей были резко снижены уровни TREC (у 1459 — с первого месяца жизни). Сегодня во всех штатах США выполняют рутинный полуколичественный анализ крови новорожденных на TREC. Ни один ребенок с ТКИН не пропущен, все получили жизненно необходимую терапию, что обеспечило высочайший уровень выживаемости — 94%.

ВОЗ внесла диагностические тесты ПИДС в "Перечень основных диагностических тестов" от 9 июля 2019 года. Расчет экономической эффективности скрининга в штате Вашингтон, включившем ТКИН в свою программу в 2014 г., легко экстраполировать на Московскую и Ленинградскую области с Санкт-Петербургом, ведь уровень рождаемости здесь сопоставим.

НАЗРЕВШАЯ НЕОБХОДИМОСТЬ

Общая выживаемость при раннем обнаружении ТКИН — 85–94%, а при позднем — 38–72%. Цена лабораторного исследования TREC — 3–6 долл. США, проточной цитометрии — 250 долл. Дополнительные затраты на ведение ребенка с лимфопенией — 6 000 долл. Затраты на лечение умершего до установления правильного диагноза и назначения адекватной терапии доходят до 300 000 долл. Ведение ребенка, не прошедшего ТГСК в первые 3,5 мес. жизни, стоит от 300 000 до 1 200 000 долл., что в 10 раз больше, чем при трансплантации в ранние сроки. Цена жизни колеблется от 4 до 13 млн долл. (9 млн в среднем).

По данным Международной пациентской организации по ПИД (IPOPI), анализ уровня TREC или TREC и KREC в сухих пятнах крови на картах Гатри для диагностики ПИДС у новорожденных включен в национальные программы скрининга 9 государств. Пилотные проекты запущены в 13 странах, а еще в десяти готовятся к их старту. Включение ПИДС в программу неонатального скрининга в России позволит выявлять тяжелые и среднетяжелые поражения иммунной системы до манифестации заболевания. Результаты скрининга в разных странах показывают высокую чувствительность и специфичность TREC- и KREC-анализа. Раннее выявление младенцев с дефектом иммунной системы позволит применить современные протоколы лечения, которые обеспечат высокую выживаемость пациентов. Нельзя не отметить экономическую эффективность ранней диагностики и лечения новорожденных с ПИДС.

                                                                                                                                                                                                                                        Список литературы находится в редакции