Даже на ранней стадии онкологическое заболевание— уже системный процесс. О«подготовке почвы» и «гербицидах»— в материале, полученном от заявителей на грант ESMO.

Около 90 % смертей онкологических пациентов связано с распространением метастазов [1]. Изначально ученые объясняли метастазирование исключительно с анатомо-физиологической точки зрения (распространением опухолевых клеток с током крови и лимфы либо непосредственной имплантацией в расположенные рядом ткани). Но уже общепринята и развита «теория семян и почвы», предложенная в 1889 г. Стивеном Педжетом [2]. Согласно современному представлению, метастазирование — упорядоченный процесс кооперации и взаимодействия на клеточном и молекулярном уровнях.

Военная стратегия 

Формирование преметастатической ниши — скорее спланированная военная операция, а не продвинутое сельское хозяйство. Несмотря на высокие показатели летальности, распространение опухолевых клеток по организму — крайне неэффективный процесс с показателем «всхожести» 0,01 %. Именно такая доля рассеянных клеток дает начало новому опухолевому очагу [3]. Большинство «семян» уничтожается иммунной системой, а выжившие длительное время находятся в неактивном состоянии, пока их не «разбудят» триггеры. 

Да, здоровые ткани имеют многоуровневые системы защиты, и для эффективного «высевания» опухолевых клеток должны появиться:

• брешь сосудистого барьера для обеспечения пути проникновения;

• подавление местного сопротивления ткани;

• доступное питание и коммуникационная система для дальнейшего прогрессирования.

Исследования данных аспектов в течение последних лет позволили сформулировать определение «(пре)метастатическая ниша» — комплексное понятие, объединяющее стромальные клетки, клетки иммунной системы, микроциркуляторное русло, экстрацеллюлярный матрикс и их изменения при взаимодействии с первичной опухолью (преметастатическая ниша) и непосредственное взаимодействие с опухолевыми клетками при достижении ими пункта назначения для формирования вторичного опухолевого очага (метастатическая ниша). 

Современные данные подтверждают: изменения в органах и тканях происходят еще до метастазирования. Правда, процесс этот столь продуман, что язык не поворачивается продолжать сравнения с аграрными технологиями. Тогда напрашиваются военные аналогии: подготовка тыла, вербовка, высадка десанта… Кто же они — «вербовщики», отвечающие за этот процесс? 

Первичная опухоль играет главную роль в формировании преметастатической ниши, и действует она на расстоянии, в том числе бесконтактно [4]. Основные ее помощники — экзосомы, те самые «клеточные мусорные бачки», за исследование которых в 2013 году была вручена Нобелевская премия Джеймсу Ротману, Рэнди Шекману и Томасу Зюдофу [5]. Экзосомы перевозят от материнской опухоли цитокины, транскрипционные факторы, факторы роста и другие биологически активные молекулы, такие как микро-РНК, LncРНК и т.д. В эксперименте показано, что именно экзосомы «обучают» органы быть «дружелюбными» и «гостеприимными» по отношению к метастазам [6]. Кроме того, они способны передавать в область метастазирования приобретенную устойчивость к терапии или иные сверхспособности первичной опухоли [7]. Следует отметить, что количество выделяемых опухолью экзосом увеличивается при гипоксии, которая возникает при прогрессии первичной опухоли, когда рост сосудов не успевает за активным деление клеток [8]. 

Итак, опухоль посредством экзосом начала воздействовать на ткани для обеспечения будущего метастатического поражения. Во-первых, вместе проникновения метастатического клона отмечается нарушение сосудистой проницаемости для облегчения его внедрения. Экспериментальное введение опухолевых экзосом, содержащих miR105, приводило к нарушению плотных контактов между эндотелиоцитами в органах, наиболее часто подверженных воздействию метастазов [9]. Во-вторых, для движения метастатического клона из сосуда в ткани необходимы изменения экстрацеллюлярного матрикса органа-реципиента, поскольку в норме он непригоден для прикрепления и миграции опухолевых клеток. Подобные диверсии не под силу выполнить опухолевым экзосомам в одиночку, поэтому здесь в игру вступают «рекрутированные» ими клеточные популяции, а именно макрофаги [10]. 

Например, экзосомы СТ26 колоректального рака еще до метастатического поражения сторожевого лимфатического узла запускают рост лимфатических сосудов через сосудистый фактор роста С (VGEF-C), выделяемый макрофагами, поглотившими данные экзосомы [11]. А протоковая аденокарцинома поджелудочной железы рекрутирует макрофаги в преметастатическую нишу в печени: они активируют резидентные звездчатые клетки, трансформируя их в миофибробласты, которые делают строму органа более фиброзной — это создает необходимые физические характеристики для роста опухолевых клеток [12]. Кроме того, клетки метастатического клона перемещаются в тканях органа-реципиента по микро-трекам, проложенным макрофагами в экстрацеллюлярном матриксе. 

Подавление местного сопротивления ткани — не менее сложный и захватывающий процесс. Представим себе «линию фронта»: с одной стороны — сдерживающие рост метастаза CD8+ Т-лимфоциты и NK-клетки, а с другой — промоторы опухолевого роста: макрофаги типа М2 и определенные клетки миелоидного ряда (myeloid-derived suppressor cells — MDSCs). Примечательно, что количество лимфоцитов вокруг метастазов всегда меньше, чем в первичной опухоли. А в эксперименте показано, что нейтрофилы могут появляться в местах метастазирования и даже способны активировать неактивные опухолевые клетки, уже находящиеся там [13]. Подавление эффективности противоопухолевой защиты Т-лимфоцитов и NK-клеток происходит в том числе из-за изменения метаболизма в метастатической нише. Кроме того, экзосомы также могут нести лиганды запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), подавляющие функциональные возможности Т-лимфоцитов, и запускать их апоптоз, сдвигая равновесие в сторону уклонения опухолевых клеток от иммунного надзора [14].

Профилактика ниш 

Под описанием этих почти сказочных процессов — глубокие и сложные клеточные и молекулярные механизмы, обесценивающие труд многих онкологов. И если уж изначально теория связана с засеванием почвы, то уместной может быть метафора основного научного поиска — противоопухолевые «гербициды». Да, именно такого рода препараты и стратегии будут вскоре разработаны для профилактики метастазирования. Конечно, наиболее очевидным способом профилактирования метастатических ниш кажется циторедуктивная терапия, эффективность которой для многих заболеваний подтверждена даже в случае наличия метастазов [15]. Но, вероятно, ученым удастся разработать и внедрить в практику способы блокирования опухолевых экзосом и цепи событий, связанной с запуском ими изменения опухолевого микроокружения. Таким образом, пристальное внимание к этой проблеме и изучение принципов формирования (пре)метастатической ниши могут стать теоретической основой для профилактики метастатического поражения и ингибирования трансформации микрометастазов в макрометастазы.