Под таким девизом в конце сентября в Санкт-Петербурге при поддержке альянса компаний «Мерк» и «Пфайзер» прошел симпозиум по уротелиальному раку (УР), состоявшийся в рамках XVII Международного конгресса Российского общества онкоурологов.

Рак мочевого пузыря (РМП) стоит на десятом месте по распространенности среди всех злокачественных новообразований. За 2020 г. в мире выявлено свыше 500 тыс. новых случаев РМП и погибли примерно 200 тыс. пациентов с этим диагнозом. Несмотря на достаточно высокую чувствительность к химиотерапии (ХТ), для метастатического УР характерны очень низкая пятилетняя выживаемость и высокая частота прогрессирования. Поэтому необходимы новые, более эффективные варианты терапии. Новым подходом, уже вошедшим в международную клиническую практику, стала стратегия поддерживающей терапии, применяемая для сохранения эффекта. Именно такое поддерживающее лечение было главной темой симпозиума.

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО

Доклад на тему «Роль поддержки в лечении местнораспространенного или метастатического УР» представил профессор Б.Я. Алексеев, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ (Москва). Борис Яковлевич напомнил, что в РФ, как и в других развитых странах, в роли средства, назначаемого дополнительно к ХТ в борьбе с УР, все шире применяется препарат из класса ингибиторов контрольных точек (ИКТ) иммунитета — авелумаб (Бавенсио®, альянс компаний «Мерк» и «Пфайзер»). Это гуманизированное моноклональное антитело связывается с PD-L1-лигандом рецептора программируемой клеточной гибели и блокирует их взаимодействие. Таким образом авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа.

Для оценки сложившейся в РФ рутинной клинической практики профессор Алексеев попросил присутствующих выбрать один из следующих вариантов ответа на вопрос: «Используете ли вы поддерживающую терапию авелумабом в терапии УР?»:

1. Да, назначаю ее всем пациентам после ответа на препараты платины.

2. Назначаю пациентам с первичным ответом на препараты платины в первой линии.

3. Назначаю пациентам с частичным ответом/стабилизацией на препараты платины в первой линии.

4. Ни разу не назначал.

Ответы 1 и 4 выбрали одинаковое число врачей — по 31 %, ответ 3 — 36 %, ответ 2 — 3 % опрошенных.

Комментируя результаты опроса, докладчик подчеркнул, что наиболее обоснованной стратегией первой линии лечения УР сегодня считается ХТ с последующим использованием авелумаба в качестве поддерживающего лечения у пациентов, достигших контроля опухоли на фоне цитостатического этапа лечения. Такой подход имеет убедительное научное обоснование. Кроме того, что ХТ на основе препаратов платины оказывает прямое цитотоксическое действие на ДНК опухолевых клеток, доказано, что она может усиливать противоопухолевую активность ИКТ за счет подавления жизнедеятельности и, как следствие, активности иммуносупрессивных клеток, повышения презентации антигена и опухолевых неоантигенов, увеличения инфильтрации Т-клетками CD 8+, а также в результате стимуляции иммуногенной гибели опухолевых клеток.

Таким образом, биологическое обоснование поддерживающей терапии у пациентов с УР заключается в том, что такое лечение усиливает и поддерживает полученный в результате ХТ противоопухолевый ответ, способствует уменьшению массы опухоли, подавляет ее повторный рост. Однако для внедрения в клиническую практику недостаточно лишь теоретических обоснований, необходимы доказательства того, что лечение действительно облегчает симптомы УР, а главное — существенно увеличивает общую выживаемость (ОВ). Это и было доказано в международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании III фазы JAVELIN Bladder 100. Результаты данной работы представлены в феврале 2022 г. на ежегодном симпозиуме по ЗНО органов мочеполовой системы при Американском обществе клинической онкологии. На тот момент медиана продолжительности наблюдения за больными в исследовании составила 38 месяцев. В исследование включались больные с местнораспространенным или метастатическим УР без прогрессирования, получившие 4–6 циклов ХТ на основе препаратов платины. Добавление поддерживающей терапии авелумабом к наилучшей сопроводительной терапии (НСТ) у данной категории пациентов позволило увеличить медиану ОВ на 8,8 мес по сравнению с проведением одной лишь только НСТ (23,8 против 15,0 мес). По прошествии 36 мес в группе авелумаба были живы 43,7 % больных, в то время как среди пациентов контрольной группы — только 33,5 %.

Еще более убедительное преимущество применения авелумаба продемонстрировано в популяции пациентов с PD-L1+ опухолями. Здесь медиана ОВ составила 30,9 мес по сравнению с 18,5 мес в группе только НСТ (разница — 12,1 мес). Более половины пациентов, получавших поддерживающую терапию авелумабом (51,3 %), были живы по прошествии 36 мес, в группе контроля эта цифра составила лишь 38,5 %. Больные получали авелумаб вплоть до прогрессирования УР или появления неприемлемой токсичности. Лишь у 10,2 % больных она была прекращена вследствие нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением. «Таким образом, — подытожил выступление профессор Б.Я. Алексеев, — сегодня авелумаб остается первым и единственным иммунотерапевтическим препаратом, позволяющим статистически и клинически значимо повысить выживаемость при использовании в качестве поддерживающей терапии распространенного УР».

КАК ЛЕЧАТ УР В ВЕЛИКОБРИТАНИИ?

Двухлетним опытом применения авелумаба в поддерживающей терапии больных УР поделился британский онкоуролог профессор Роберт Джонс. В рамках программ раннего доступа он начал применять авелумаб еще в конце 2020 г. Но только в мае текущего года препарат был включен в рекомендации Национального института здоровья и оказания помощи (NICE, Великобритания) по ведению пациентов с распространенным УР. Лишь после этого британские пациенты стали получать его как льготное средство. «За время наблюдательной программы всего я назначал авелумаб в качестве поддерживающей терапии 16 пациентам, — сообщил Роберт Джонс. — В качестве первой линии ХТ все эти они получали платиносодержащие режимы на основе цисплатина или карбоплатина. У 10 из них были метастазы в лимфоузлы, у 6 — также и в висцеральные органы. Медиана наблюдения за больными составила 57 недель, восемь из них продолжают получать авелумаб и сейчас».

Перед тем как представить клинический случай лечения УР у пациента, дольше всех получавшего авелумаб, британский профессор провел небольшой опрос, предложив выбрать один из вариантов ответа на вопрос: «Какую опцию вы назначите пациентам, которые могут не перенести цисплатин?»:

1. Карбоплатин-содержащую ХТ и далее авелумаб в качестве поддержки, если нет прогрессирования.

2. Атезолизумаб или пембролизумаб в монорежиме (при PD-L1+).

3. Карбоплатин или гемцитабин.

4. Разделенную дозу цисплатина (1 и 8-й дни).

Ответ 1 выбрали 5 %, врачей, 2 — 17 %, 3 — 63 %, ответ 4 — 15 %.

Роберт Джонс высказал сожаление, что сочетание ХТ с последующей терапией авелумабом назначается онкологами реже всего, и привел клинический случай пациента 69 лет с УР на фоне сахарного диабета 2 типа, который ранее перенес эзофагэктомию и замену аортального клапана. Впервые диагноз РМП (стадии G2 pTa) больному поставили в 2016 г., в ровала местно и подвергалась органосохраняющему лечению, пока в 2019 году пациенту не была выполнена нефроцистопростатэктомия. Адъювантного лечения не получал. Через год после операции при проведении компьютерной томографии (КТ) были обнаружены метастазы в передней брюшной стенке и парааортальных лимфатических узлах. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — 48 мл/мин. Хотя СКФ была на достаточно низком уровне, британские онкологи все же решили, что этому больному не противопоказана ХТ препаратами платины. В результате с апреля по сентябрь 2020 г. он получил 6 циклов лечения комбинацией гемцитабина и карбоплатина. При контрольной КТ в сентябре 2020 г. у пациента был отмечен полный ответ опухоли на лечения.

Чтобы сохранить этот замечательный результат и предотвратить прогрессирование РМП, основываясь на результатах исследования JAVELIN Bladder 100, в ноябре 2020 г. больному была начата поддерживающая терапия авелумабом. Она продолжается уже почти 2 года, а результаты контрольных КТ подтверждают, что полный ответ сохраняется. Возникший после второй инфузии зуд оказался единственной за все время лечения побочной реакцией. При этом выраженность зуда соответствовала самой легкой степени НЯ. Этот достаточно типичный для авелумаба побочный эффект хорошо купировался кремами-эмолентами без назначения антигистаминных препаратов. Снижения дозы авелумаба не потребовалось. Сейчас пациент чувствует себя удовлетворительно, качество его жизни кажется наблюдающему за ним Роберту Джонсону достойным. Он убежден, что подобное поддерживающее лечение способно сохранить хороший ответ на ХТ у пациента с распространенным РМП, причем даже с очень серьезной коморбидностью. «Мой опыт использования этого препарата полностью соответствует результатам исследования JAVELIN Bladder 100, — говорит Р. Джонс. — Побочные реакции на авелумаб у моих пациентов чаще всего наступали после второй-третьей инфузии, не превышали первой-второй степени и хорошо устранялись местной терапией». 

ИММУННАЯ ТЕРАПИЯ

С докладом «Практические аспекты применения иммуноонкологических препаратов в лечении УР» перед собравшимися выступила М.И. Волкова, врач ГБУЗ «ГКОБ № 1» ДЗМ, профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины им. А.И. Савицкого РМАНПО.

«Итак, стандарт первой линии лечения распространенного УР, — напомнила Мария Игоревна, — это ХТ, причем только на основе препаратов платины, цисплатина или карбоплатина». Пациенты, достигшие контроля над опухолью, становятся кандидатами для поддерживающей иммунотерапии авелумабом. А больные с прогрессированием на фоне ХТ — кандидаты для назначения иммунотерапии как второй линии лечения (препарат выбора — пембролизумаб). «Часто слышу от коллег вопрос, — продолжила профессор М.И. Волкова, — что лучше: сразу же назначить поддерживающую терапию авелумабом больным, достигшим контроля над опухолью по итогам ХТ, или дать им «химиотерапевтические каникулы» и только после этого применить вышеупомянутый ИКТ? Первый вариант правильный, так как в этом случае ожидаемая медиана ОВ составляет 23,8 мес (результаты JAVELIN Bladder 100), что заметно выше медианы ОВ, полученной в исследовании KEYNOTE-45 (10,1 мес), где лечение больных с УР пембролизумабом началось только после так называемых каникул». Немаловажным в отношении времени использования ИКТ в лечении уротелиального рака является и вопрос о тактике лечения больных, у которых, несмотря на поддерживающую терапию, в последующем наблюдается прогрессирование. По мнению Марии Игоревны, применение поддерживающей терапии авелумабом оставляет возможности для последующей терапии, причем оптимальным лечением для таких больных будет возвращение к препаратам платины, если после предыдущего курса ХТ прошло больше года, либо переключение на другой ИКТ.

Далее М.И. Волкова попросила присутствующих выбрать один из вариантов ответа на вопрос: «Какое количество циклов ХТ вы обычно проводите пациентам с УР?»:

1. Более 6 циклов.

2. 5–6 циклов.

3. 4 цикла.

4. 3 цикла.

Ответ 1 не выбрал никто; ответ 2 выбрали 61 %, ответ 3 — 32 %, 4 — 7 % врачей.

Кто же был прав? «Результаты исследования JAVELIN Bladder 100 показали, что преимущество ОВ при назначении поддерживающей терапии не нарастает при увеличении количества циклов с 4 до 6. Поэтому 4 цикла — по-моему, вполне достаточное количество. Исключение составляют только случаи продолжающейся реализации эффекта ХТ. В подобных ситуациях целесообразно довести количество циклов ХТ до шести, — убеждена Мария Игоревна. — Также эта работа продемонстрировала, что преимущество по ОВ при назначении поддерживающей терапии достигает максимума при полном ответе на ХТ, но в остальных случаях практически не зависит от глубины достигнутого противоопухолевого эффекта — главное, чтобы опухоль на момент окончания химиотерапевтического лечения не прогрессировала, что позволило бы назначить поддерживающую терапию авелумабом. Эффективность поддерживающей терапии также не зависит от режима ХТ. Результаты терапии авелумабом оказались примерно сходными при назначении в качестве первой линии ХТ цисплатина в комбинации с гемцитабином или карбоплатина в сочетании с гемцитабином. Оптимальный контроль эффективности поддерживающей иммунотерапии авелумабом включает проводимую раз в 3 месяца четырехфазную КТ органов грудной, брюшной полости, забрюшинного пространства и таза с контрастным усилением».

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

«Основные рекомендации для улучшения исходов пациентов с УР» рассмотрел в своем докладе с таким же названием профессор Д.А. Носов, руководитель онкологического отделения ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой УД президента РФ». «Какое же место клинические рекомендации отводят сегодня авелумабу в терапии распространенного УР?» — спросил Дмитрий Александрович. Обратимся к последней версии (2.2022) рекомендаций NCCN (Национальная онкологическая сеть США) по уротелиальному раку. Пациентам без противопоказаний к назначению цисплатина рекомендуется ХТ на основе цисплатина (комбинацией гемцитабин плюс цисплатин или комбинация MVAC) и при отсутствии прогрессирования через 4–6 курсов ХТ назначается поддерживающая терапия авелумабом. Если цисплатин противопоказан, то предпочтителен следующий режим: гемцитабин плюс карбоплатин с последующей поддерживающей терапией авелумабом. «Итак, — подытожил докладчик, — согласно рекомендациям NCCN 2.2022 Бавенcио® (авелумаб) рекомендован к применению при местно-распространенном или метастатическом УР в качестве поддерживающей терапии пациентам без прогрессирования после 4–6 курсов ХТ на основе препаратов платины в первой линии».

В обновленных рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU) 2021 года по метастатическому УР есть ответ на вопрос: «Каковы же критерии непереносимости платины?» Платиносодержащая ХТ противопоказана, если у пациента присутствует хотя бы один из следующих факторов:

–– СКФ менее 30 мл/мин;

–– показатель соматического статуса по шкале ECOG выше или равен 3;

–– показатель ECOG составляет 2 при СКФ менее 60 мл/мин;

–– есть сопутствующие заболевания с тяжестью выше второй степени.

Из-за противопоказаний к платиносодержащей ХТ ее не могут получать лишь 10–15 % больных с распространенным УР. Эффективность же такого лечения при распространенном УР относительно высока: у 65–75 % пациентов удается добиться контроля над заболеванием при проведении первой линии ХТ. Чтобы обосновать использование в качестве терапии первой линии платиносодержащих комбинаций, а не иммунотерапевтических препаратов в монорежиме в качестве их альтернативы, докладчик попросил обратить внимание на более высокую непосредственную эффективность ХТ. Так, в исследовании IMVIGOR-130 частота полных и частичных регрессий, достигаемая на фоне ХТ, составила 44 %, в то время как в группе атезолизумаба — всего 23 %. «Итак, в том случае, если нет абсолютных противопоказаний к использованию платиносодержащих комбинаций, необходимо их применять в качестве терапии первой линии. И во всех случаях, когда с помощью ХТ удается добиться контроля над опухолевым процессом, необходимо перевести больного на поддерживающее лечение, — призвал коллег Д.А. Носов. — Тогда вы действительно не упустите момент, а ваши пациенты извлекут максимальную пользу из всех тех замечательных возможностей, которые мы получили благодаря иммуноонкологическим препаратам».

                                                                                                                                                                             Роман Кириллов, к.м.н.