До недавнего времени считалось, что пациенты с первичными иммунодефицитами (ПИД) умирают до 18 лет, а значит, представляют клинический интерес только для педиатров. Современные методы терапии позволяют этим больным не только доживать до зрелого возраста, но и приближаться к общепопуляционным значениям продолжительности жизни. ПИД «благоприятного течения» вообще могут дебютировать во взрослом возрасте. В результате сегодня сформировалось первое поколение взрослых пациентов с ПИД.

ПОДРОСШИЕ ПАЦИЕНТЫ 

Первичные иммунодефициты (ПИД) — группа врожденных заболеваний иммунной системы (ИС), включающая 450 с лишним нозологий, связанных с утратой, уменьшением или неправильным функционированием одного или нескольких ее звеньев. Хотя ПИД генетически детерминированы, не все их формы дебютируют в детстве. А благодаря современной эффективной терапии (в том числе активному использованию иммуноглобулина с 1990-х годов) больные со своевременно поставленным диагнозом пересекают 18-летний рубеж. В последние 40 лет сформировалось первое поколение взрослых пациентов с ПИД (или, как сейчас говорят, врожденными ошибками ИС), поэтому их лечение перестало быть Д.м.н., доцент кафедры клинической иммунологии медико-биологического факультета ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, ведущий научный сотрудник отделения иммунопатологии клиники ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России Елена Александровна ЛАТЫШЕВА 19 НОВАЯ РЕАЛЬНОСТЬ Педиатрия сегодня №2 (08) 2020 проблемой исключительно педиатров. Средний возраст пациентов взрослого регистра ПИД — 30,5 года (рис. 1).

Достоверной статистики о распространенности ПИД у взрослых в России до недавнего времени не существовало из-за отсутствия единого регистра пациентов. Сведения о них дублировались в регистрах регионов и федеральных центров, сохранялись в детских регистрах. Возможность объективизировать данные возникла лишь с появлением в 2017 году Российского регистра пациентов с ПИД, созданного по инициативе Национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД). Теперь мы знаем, что треть всех российских пациентов — старше 18 лет. При этом 60 процентам таких больных из регистра Института иммунологии диагноз поставили во взрослом возрасте. Как и для всех орфанных заболеваний, для ПИД характерна гиподиагностика, особенно после 18 лет. Низкая осведомленность врачей усугубляется недостаточной настороженностью в отношении генетически детерминированных заболеваний по мере взросления пациентов. По данным регистра Института иммунологии, отсрочка диагностики прямо коррелирует с возрастом дебюта симптомов, что также подтверждают международные исследования (рис. 2). Средний возраст задержки постановки диагноза у пациентов старше 18 лет в РФ составляет 17 лет.  

ФОРМЫ ПИД У ВЗРОСЛЫХ 

ПИД с дебютом в раннем детстве обычно дают яркую и тяжелую клиническую картину, а после 18 лет протекают более благоприятно (например, ПИД с нарушением синтеза антител). При этом нарушается дифференцировка В‑лимфоцитов и их взаимодействие с другими клетками ИС, невозможен адекватный синтез антител в ответ на инфекцию и вакцинацию наряду с симптомами иммунной дисрегуляции. Это ведет к рецидивирующим инфекциям, устойчивым к стандартным схемам терапии, и к развитию аутоиммунных проявлений, малигнизации, патологической лимфопролиферации и другим неинфекционным проблемам. 

У ПИД с нарушением синтеза антител симптомы более стертые. Даже без лечения они не обрекают пациента на быструю смерть, но снижают качество жизни и ведут к утрате трудоспособности. Течение инфекционных процессов под маской других заболеваний (хронических синуситов и слизисто-гнойных бронхитов, повторяющихся пневмоний и др.) приводит к тому, что с первых симптомов ПИД до консультации у иммунолога проходят годы. За это время развиваются необратимые изменения в связи с неконтролируемым течением инфекционного процесса. 

НЕИНФЕКЦИОННЫЕ СИМПТОМЫ 

Дополнительные трудности диагностики у взрослых связаны с тем, что более чем в трети случаев первыми симптомами ПИД становятся неинфекционные проявления. Патологическая лимфопролиферация, саркоидоподобные изменения в легких, ВЗК‑подобные состояния, цитопении и другие симптомы иммунной дисрегуляции без тяжелых инфекций зачастую приводят к ошибкам дифференциальной диагностики и терапии. Так, гепато- и спленомегалия статистически значимо задерживали постановку диагноза. Медиана задержки при спленомегалии — 12 лет, а без нее — 5 лет. Низкая осведомленность о ПИД у взрослых приводит к тому, что пациенты годами получают неэффективную терапию. Учитывая, что одним из осложнений/ проявлений ИДС является малигнизация, особую сложность представляют пациенты, попадающие в поле зрения иммунологов после лечения гемобластозов. 

ПРОБЛЕМА ГЕМОБЛАСТОЗОВ 

Гемобластозы, в том числе хронический лимфолейкоз, — одна из самых частых причин вторичной иммунной недостаточности. Патогенетической основой вторичного ИДС служит как само заболевание, уменьшающее пул нормально функционирующих клеток, так и терапия, направленная на его коррекцию (иммуносупрессоры, химио- и иммунобиологические препараты, деплетирующие В‑лимфоциты).

В результате терапии развивается вторичная гипогаммаглобулинемия, однако только часть пациентов при этом имеют повышенную предрасположенность к инфекциям. Развитие тяжелых инфекций — главная причина инвалидизации и смерти пациентов после лечения гемобластозов. Такие больные попадают в поле зрения иммунолога, но выявление причинно-следственных связей вызывает особые сложности на данном этапе. 

Является ли развитие гемобластоза следствием недиагностированного ПИД или это вторичные изменения на фоне опухоли лимфоидной ткани и проведенной терапии? Ответ на этот вопрос, пусть и не всегда, дает молекулярно-генетическое исследование. 18+: 

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ 

Еще недавно считалось, что взрослых больных ПИД нет, поэтому стандарты оказания им медицинской помощи не разработаны. При стационарном лечении данные о пациенте не попадают в статистическую обработку, ведь госпитализация проходит под шифрами других болезней (хроническая обструктивная болезнь легких, пневмония, пансинусит, менингит и др.). Помимо неадекватной терапии это ведет к неправильному планированию бюджета и невозможности оказания качественной медицинской помощи. 

Подходы к терапии ПИД во всех возрастах едины, но увеличение продолжительности жизни пациентов привело к клиническим ситуациям, выходящим за рамки стандартных протоколов лечения. Сопутствующая патология, характерная для зрелого возраста (гипертония, сахарный диабет, заболевания почек и др.), осложняет терапию ПИД. Качество жизни больных при правильном лечении предполагает возможность деторождения, что требует разработки стандартов ведения беременности. 

Для коррекции неинфекционных осложнений ПИД у взрослых активно применяется иммуносупрессивная терапия, однако ни унифицированных лечебных схем и протоколов ведения, ни прогностических маркеров, ни критериев оценки эффективности данного вида терапии не существует. С увеличением продолжительности жизни пациенты стали доживать до осложнений, ранее не случавшихся, опыта ведения которых у врачебного сообщества нет. 

Особую сложность для взрослых с ПИД представляет лекарственное обеспечение. Терапию ВВИГ регулярно и в условно адекватной дозе получают менее трети нуждающихся пациентов старше 18 лет. Проблемы возникают с препаратами для базисной противогрибковой/противовирусной терапии, лечением осложнений ПИД моноклональными антителами, колониестимулирующими факторами, цитостатиками и др. Поздняя диагностика и неадекватная терапия приводят к быстрому развитию необратимых изменений в органах и утрате трудоспособности, преждевременной смерти. Если же диагноз устанавливается на ранних этапах болезни и пациент получает адекватную терапию, качество и продолжительность его жизни приближаются к общепопуляционным. Список литературы находится в редакции