Нейрогенез: pro et contra

В последние десятилетия увеличивается количество публикаций, посвященных проблеме нейрогенеза в зрелом головном мозге. На этом фоне время от времени звучат скептические голоса оппонентов. Ответ им может быть только один: необходимо дальнейшее изучение всех аспектов нейропластичности.

НЕУЖЕЛИ ЧЕМ СОВЕРШЕННЕЕ ШЕДЕВР, ТЕМ МЕНЬШЕ ШАНСОВ ЕГО РЕСТАВРИРОВАТЬ?

В науке издавна были распространены представления об уязвимости головного мозга и его очень ограниченных способностях к регенерации. Считалось, что такова расплата за тонкую архитектонику нервной системы, имеющей феноменальное число составных элементов.

Еще в 1920-е годы лауреат Нобелевской премии испанец Сантьяго Рамон-и-Кахаль (Santiago Ramón y Cajal) писал, что по завершении взросления всякий рост и регенерация в головном мозге прекращаются, так что там «все может умереть, но ничто не может быть воссоздано». Пожалуй, именно на основе его исследований сформировалась аксиома, вошедшая в наш быт: «Нервные клетки не восстанавливаются».

Лишь спустя десятилетия появились по сути революционные работы, продемонстрировавшие нейрогенез у зрелых млекопитающих и птиц. Тот же процесс, как оказалось, наблюдается и в нервной системе человека, но в довольно скромных масштабах.

Гиппокамп (точнее, его зубчатая фасция), по-видимому, является основной «кузницей» нейроцитов взрослого мозга, но производительность ее составляет всего лишь 500–1400 клеток в день, что несопоставимо с общей популяцией зрелых нейроцитов в головном мозге. По некоторым данным, потери этой популяции измеряются гораздо более внушительным числом — до нескольких десятков тысяч нейронов в сутки.

ПАРАДОКС НЕЙРОГЕНЕЗА

Существует противоречие: несмотря на низкую интенсивность нейрогенеза у взрослого человека, этот процесс, тем не менее, играет значительную роль в работе головного мозга и механизмах адаптации. Например, при депрессии снижается нейрогенез и уменьшается объем гиппокампа.

Так в чем же ключ к разрешению этого фундаментального парадокса? Головной мозг можно сравнить с гигантской корпорацией, все сотрудники которой заняты своими функциональными обязанностями. Но вот в меняющихся условиях требуются менеджеры нестандартных ситуаций или инструкторы. Их, очевидно, нужно всего лишь несколько на всю компанию, но они служат проводниками информации для многих. Такие ключевые лица обычно являются новичками в коллективе, старый состав которого не может прежними методами справиться с вызовами времени. Но центральная нервная система не приглашает «варягов» для решения своих проблем, а делает ставку на многообещающую «молодежь» в виде новых нейроцитов.

Молодые клетки в своей работе опираются на колоссальный опыт предшествующего онтогенеза. Есть данные о том, что эти клетки далеко мигрируют от места своего образования из клеток-предшественников. Это в чем-то повторяет высокоорганизованные процессы антенатального развития, когда тысячи миллиардов нейроцитов участвуют в делении, миграции, встраивании в свою нишу и окончательной дифференцировке.

ИНФОРМАЦИОННЫЕ ПОТОКИ РЕГУЛИРУЮТСЯ ТАМ ЖЕ, ГДЕ ПРОИСХОДИТ НЕЙРОГЕНЕЗ

В последние два десятилетия все отчетливее стала обозначаться функциональная роль гиппокампа. Установлено, что он отвечает за перевод кратковременной памяти в долговременную, а также за концентрацию внимания, пространственную ориентировку, аффективные реакции. Следовательно, он координирует важнейшие информационные потоки. Представляется не случайным, что именно в гиппокампе обнаруживается сравнительно много новых нейроцитов.

«ФИЛИАЛЫ» НЕЙРОГЕНЕЗА

Помимо гиппокампа образование новых нервных клеток у взрослых млекопитающих может происходить и в других структурах, среди которых субвентрикулярная зона (СВЗ) стриатума. Представляется, что это звенья одной системы, привязанной к путям миграции нейроцитов. СВЗ, как и гиппокамп, расположена вблизи желудочков мозга. В некоторых обстоятельствах (например, после ишемического инсульта у человека) нейрогенез происходит непосредственно в пораженной коре больших полушарий.

Недавно было показано, что у приматов новообразованные нейроны могут мигрировать из СВЗ в полосатое тело (стриатум), отвечающее за сложные двигательные реакции и формирование условных рефлексов.

Для экспериментального изучения нейрогенеза во взрослом головном мозге часто используется субвентрикулярная зона у грызунов.

ЧТО СТИМУЛИРУЕТ ОБРАЗОВАНИЕ НОВЫХ НЕРВНЫХ КЛЕТОК

Уже известны многочисленные факторы, стимулирующие взрослый нейрогенез, среди которых — обогащенная среда (англ. enriched environment) и двигательная активность. Под обогащенной средой понимается благоприятная внешняя обстановка, включающая наличие пищи и возможность поисковой активности, а также получение разнообразной сенсорной информации. Движения, если они осуществляются по инициативе индивидуума, также способствуют нейрогенезу.

До недавнего времени очень мало внимания уделялось смежной теме, а именно: как ограничение подвижности сказывается на восстановительных процессах в головном мозге.

НЕ ТОЛЬКО ДВИЖЕНИЯ ЗАВИСЯТ ОТ РАБОТЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, НО И НАОБОРОТ

В мае 2018 года в журнале Frontiers of Neuroscience было опубликовано исследование R. Adami и соавторов (Италия). В нем изучалось влияние на нейрогенез частичной обездвиженности у 4-месячных (т.е. взрослых) мышей. Их задние конечности лишались опоры путем особого метода подвешивания животных за хвост к потолку клетки, причем в остальном их двигательная активность не была ограничена. Они могли перемещаться по полу, передвигая передними лапками. Спустя две недели мыши умерщвлялись, их мозг исследовался и сравнивался с мозгом особей из группы контроля. Подсчитывалось число нейросфер (образований из нейрональных стволовых клеток — НСК) в субвентрикулярной зоне. Кроме того, эти клетки брались для культивации in vitro, при этом оценивалось время удвоения их популяции. Оказалось, что при частичной моторной депривации число делящихся клеток в субвентрикулярной зоне сокращается, а скорость их деления уменьшается. Кроме того, НСК, взятые от мышей с ограниченной подвижностью, не так быстро созревали, имели сниженную способность продуцировать лактат и нарушенную экспрессию генов по сравнению с группой контроля. Авторы предположили, что\ на свойствах популяции стволовых клеток сказывается уменьшение кровотока либо воспалительная реакция.

Работа R. Adami и соавторов подтвердила данные похожего по методологии исследования, проведенного на крысах более 10 лет назад. В отличие от своих предшественников итальянские ученые более четко обозначили возможную сферу клинического применения полученных результатов. В релизе, посвященном выходу данной статьи, Raffaella Adami и ее коллега Daniele Bottai подчеркнули, что им удалось показать значение сигналов от крупных мышц, в частности от мышц нижних конечностей, для поддержания здорового состояния центральной нервной системы. Полученные результаты объясняют, почему при переходе к вынужденному постельному режиму происходит быстрое усугубление таких неврологических заболеваний, как рассеянный склероз.

Изыскания в этой области особенно актуальны и в свете накопленных данных о роли физической активности при болезни Альцгеймера. При малоподвижном образе жизни вероятность возникновения данного заболевания повышается, причем это один из наиболее частых факторов риска. В отличие от многих других факторов его вполне можно исключить. А при уже развившейся клинической картине дозированные физические нагрузки способны уменьшить психиатрические и неврологические нарушения; в том числе достигается улучшение когнитивных показателей, менее выраженным становится снижение повседневной активности больных.

R. Adami и соавторы экстраполируют свои выводы на сферу освоения космоса. Они считают, что физическое и умственное благополучие людей, длительно находящихся в условиях микрогравитации, должно обеспечиваться регулярными упражнениями с нагрузкой на ноги, особенно с имитацией преодоления веса. Важность тренировок в космосе обозначилась весьма давно. Однако раньше основное внимание уделялось таким нервно-мышечным феноменам, как атрофия мышц от недогрузки, снижение мышечного тонуса. Об этом писал еще в советское время авторский коллектив с участием Ю.А. Сенкевича.

СКЕПТИКИ ПРЕДПРИНЯЛИ ДЕМАРШ

Практически одновременно со статьей R. Adami был опубликован труд S.F. Sorrells и соавторов (Nature, 2018), который, по мнению авторов, опровергает существование взрослого нейрогенеза у человека. Они изучили образцы посмертно сохраненных тканей человеческого головного мозга, а также материал, полученный при хирургическом лечении больных эпилепсией. При исследовании применялась особая методика выявления белков — маркеров молодых клеток. Вывод неутешительный: уже после рождения число новых клеточных элементов в головном мозге человека весьма мало, а после 13 лет такие клетки попросту не обнаруживаются, в том числе в гиппокампе. Из результатов работы вытекает еще один пессимистический вывод: раз нет сколь-нибудь выраженного обновления клеток в головном мозге взрослых людей, то результаты экспериментов, проведенных по этой теме на животных, не следует переносить на человека.

В развернувшейся после публикации статьи дискуссии один из ее вдохновителей и авторов Arturo Alvarez-Buylla заявил: «Сейчас уже нельзя утверждать, как раньше, что вы можете увеличить число своих нервных клеток, если займетесь бегом». В ответ на критику представленного в статье гистохимического метода S.F. Sorrells и соавторы указали, что методики, когда-то выявлявшие новые нейроциты у взрослых людей, тоже не лишены недостатков и, вероятно, представляют собой «ложноположительные результаты». На самом же деле способы обнаружения нейрогенеза в тканях мозга зрелых млекопитающих (включая специфические белковые маркеры) вполне заслуживают отдельного обсуждения.

РЕШЕНИЕ — ВПЕРЕДИ?

Тем временем нейробиология продолжает развиваться в различных направлениях. Сравнительно недавно ученым из Университета Осаки (Япония) удалось вырастить из индуцированных полипотентных стволовых клеток аналог — относительно примитивный — человеческого глаза, состоящий из роговичного эпителия, самой роговицы и сетчатки. На первый взгляд, к обсуждаемой теме этот феномен не имеет прямого отношения. Однако в его основе лежат все те же процессы нейрогенеза, а кроме того, подобные работы не только несут сугубо научное содержание (орган зрения формально является структурной частью головного мозга), но и имеют непосредственное значение для клинической практики.

Еще одно событие, с одной стороны, существенно затормозило практически все медицинские исследования, а с другой — заставило представить проблему нейрорегенерации в совершенно новом ракурсе. Речь идет, конечно, о новой коронавирусной инфекции. Характер и особенности неврологических изменений при ней еще предстоит изучить. Тем не менее у нейробиологов стало одной заботой больше: у перенесших это заболевание может стать необходимым восполнение структурного дефицита нервной ткани. Ведь утрата обоняния — скорее всего, лишь одно из проявлений СОVID-ассоциированной неврологической недостаточности.

Более глубокому изучению механизмов регенерации нервной ткани могут способствовать и значительные успехи в нейровизуализации, достигнутые в том числе благодаря технологии 4D-моделирования. 

Возможно, ближайшие годы должны будут наконец показать, кто же прав в вопросе взрослого нейрогенеза — оптимисты или скептики. Здесь каждое новое свидетельство будет чрезвычайно ценным. Даже если последние окажутся правы, сегодня без той или иной формы нейропластичности нельзя представить функционирование головного мозга, особенно у человека.

                                                                                                                                                                        Алексей Пархоменко, к.м.н.