Ниволумаб выпускается компанией «Бристол-Майерс Сквибб» под названием «Опдиво®», от- носится к новому классу противоопухолевых препаратов — ингибиторов иммунных контрольных точек. Он блокирует рецептор программируемой клеточной смерти PD-1, препятствует связыванию последнего с лигандами PD-L1 и PD-L2 и потенцирует Т-клеточный цитотоксический иммунный ответ против опухолевых клеток. В качестве монотерапии ниволумаб назначают пациентам с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ после неудачи предшествующей химиотерапии (ХТ). Ниволумаб эффективен для лечения как плоскоклеточного, так и неплоскоклеточного НМРЛ вне зависимости от уровня экспрессии в опухолевой ткани PD-L1. Его эффективность доказана клиническими исследованиями. В клиническом исследовании III фазы CheckMate-017 (n = 272) пациенты с IIIB/IV ста- дией плоскоклеточного НМРЛ и функциональным статусом 0–1 по шкале ECOG были разделены на 2 группы: получающие ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели в одной группе и доцетаксел в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели в другой группе. Большинство (90%) пациентов — настоящие или бывшие активные курильщики. Первичной конечной точкой исследования стал показатель общей выживаемости (ОВ). В среднем пациенты получили 8 доз ниволумаба и 3 дозы доцетаксела. В группе ниволумаба медиана ОВ составила 9,2 месяцев по сравнению с 6,0 месяцев в группе доцетаксела (ОР = 0,59; 95% ДИ 0,44–0,79; p < 0,001). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) так- же значительно улучшилась, составив 3,5 месяцев для ниволумаба и 2,8 месяцев для доцетаксела (ОР = 0,62; 95% ДИ 0,47–0,81; p < 0,001). Частота объективных ответов (ЧОО) в исследовании CheckMate-017 отмечена у 23% пациентов (полный ответ у одного пациента), получавших ниволумаб, в 2 раза превысив таковую в группе доцетаксела (9%, нет полных ответов). Показатели одно- и двухлетней ОВ составили для ниволумаба 42 и 20% соответственно, для доцетаксела — 24 и 8%. Показатели ОВ и ВБП были схожими вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1. Другими словами, ниволумаб был одинаково эффективен во всех подгруппах, включая пациентов с PD-L1-отрицательными опухолями. В другом, схожем по дизайну клиническом исследовании III фазы CheckMate-057 (n = 582) также продемонстрировано увеличение выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получавших ниволумаб. Медианы ОВ составили 12,2 против 9,4 мес (ОР = 0,73; 95% ДИ 0,59–0,89; p = 0,002). Медианы ВБП в обеих группах не различались (ОР = 0,92; 95% ДИ 0,77–1,11; p = 0,39), хотя и были меньше в группе ниволумаба (2,3 против 4,3 мес). Пациенты с экспрессией PD-L1 ≥ 1% показа- ли значительное увеличение медианы ОВ на ниволумабе по сравнению с доцетакселом (17,7 против 9,0 мес; ОР = 0,58; 95% ДИ 0,43–0,79). У пациентов с экспрессией PD-L1 < 1% ниволумаб не показал преимуществ перед доцетакселом (10,5 против 10,1 мес; ОР = 0,87; 95% ДИ 0,63–1,19).

ЧОО при лечении ниволумабом составила 19% (4 случая полного ответа) по сравнению с 12% на доцетакселе (один случай полного ответа p = 0,02). Медиана длительности ответа при назначении ниволумаба почти в 3 раза превысила таковую при назначении доцетаксела, составив 17 против 6 месяцев. Показатели одно- и двухлетней ОВ составили для ниволумаба 51 и 29%, для доцетаксела — 39 и 16%. Токсичность, связанная с лечением НМРЛ, развивалась значительно реже при назначении ниволумаба по сравнению с доцетакселом (69 против 88%). Нежелательные эффекты терапии III степени и выше наблюдались в 5 раз чаще при лечении доцетакселом (54 против 10%). В исследовании CheckMate-057 отмечено увеличение эффективности ниволумаба при на- личии экспрессии PD-L1 опухолевыми клетка- ми. Однако последующий анализ выявил, что глубокие и продолжительные ответы на терапию ниволумабом развивались и у пациентов без экспрессии PD-L1. Средняя продолжительность ответа на ниволумаб у пациентов с экспрессией PD-L1 < 1% составила 17,2 месяцев. Среди зафиксированных четырех полных ответов на терапию ниволумабом в одном случае экспрессия PD-L1 была < 1%, в 2 случаях — ≥ 1%, и еще в одном случае определение PD-L1 не поддавалось оценке. При исключении из анализа пациентов, умерших в течение первых 3 месяцев после начала лечения, оказалось, что пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 < 1% значительно выигрывают от проведения терапии ниволумабом. Риск смерти в этой группе пациентов снижался на 34% (ОР = 0,66). Поэтому исследователи пришли к заключению, что определение уровня экспрессии PD-L1 не должно считаться подходящим биомаркером для проведения отбора пациентов на терапию ниволумабом. Возможность терапии ниволумабом всем нуждающимся пациентам с НМРЛ без определения уровня PD-L1 может стать в нашей стране определяющим моментом для назначения эффективных препаратов из класса ингибиторов иммунных контрольных точек. В России на данный момент не разработаны приемлемые тесты для количественного определения экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани. Отдельные лаборатории определяют их уровень, но вопрос о процессе гармонизации лабораторных исследований до сих пор открыт. Можно ли будет доверять результатам определения уровня экспрессии PD-L1 в Российской Федерации? Возможно, да, но при соблюдении множества условий, требующих дополнительных финансовых и временных затрат, а также решения проблем логистики.

В начале апреля 2017 г. на ежегодном конгрессе Американской ассоциации по изучению рака были представлены первые данные о долгосрочной выживаемости пациентов с НМРЛ, получавших ниволумаб. Эти данные остаются единственными, позволяющими судить об отдаленной эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек при лечении НМРЛ. Речь идет об обновленных пятилетних результатах I фазы исследования CA209-003, в котором ниволумаб назначали пациентам с НМРЛ, получившим несколько линий ХТ.