«Эволюция в лечении сахарного диабета 2 типа: иНГЛТ‑2 всем или избранным?» — с таким докладом Н.А. ЧЕРНИКОВА, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» МЗ РФ, выступила на научно-практической конференции «Современные аспекты терапии сахарного диабета» 25 октября 2021 года в рамках Школы московского эндокринолога под председательством главного редактора нашей газеты профессора М.Б. Анциферова.

ДЕВЯТЬ ПОКОЛЕНИЙ

В фокусе внимания Н.А. Черниковой оказались негликемические эффекты пяти зарегистрированных на сегодня глифлозинов — ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2‑го типа (иНГЛТ‑2). Это уже девятый по счету и пока самый последний из классов сахароснижающих препаратов (ССП) в распоряжении эндокринологов.

«Заболеваемость сахарным диабетом (СД) в нашей стране быстро растет, — отметила Наталья Альбертовна. — С 2019 по 2021 год число таких пациентов увеличилось более чем на 0,2 млн человек — с 4,6 до 4,8 млн (3,1 % населения России). Подавляющее большинство из них — 4,4 млн страдают СД 2 типа». В 2021 году сердечно-сосудистые осложнения (ССО) стали причиной смерти 52 % пациентов с СД 2 типа. Наиболее распространена среди этих расстройств хроническая сердечная недостаточность (25,6 %, ХСН), а инфаркты и инсульты вместе составляют 14,6 %. Диабетические осложнения приводят к смерти лишь 2,5 % пациентов, онкологические заболевания уносят жизни 10,1 % больных СД 2 типа, еще 5,1 % умирают из-за осложнений коронавирусной инфекции.

«Не только в России, но и во всем мире, — подчеркнула докладчик, — контроль гликемии у пациентов с СД 2 типа оставляет желать лучшего. Наблюдательное исследование DISCOVER (2020), проведенное в 38 странах при участии 16 тыс. пациентов, показало, что доля больных с HbA1с выше 9 % составляет 26,7 %, 8,0–8,9 % — 23,5 %, 7,0–7,9 % — 32,3 %. И лишь 17,4 % пациентов имеют нормальный уровень гликированного гемоглобина (ниже 7 %)».

НЕ ЕДИНСТВЕННАЯ ЦЕЛЬ

Насколько бы важным ни был гликемический контроль (ГК) при лечении больных с СД, тем не менее в 2019 году совместные рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению СД впервые обозначили кардиоренальную протекцию в качестве цели, равнозначной достижению ГК в борьбе с этим заболеванием. Ведь ХСН и хроническая болезнь почек (ХБП) у пациентов с СД 2 типа появляются гораздо быстрее, чем инфаркт, инсульт или заболевания периферических артерий (ЗПА). Через 4,3 года наблюдения над 0,65 млн участниками одного из крупнейших международных наблюдательных исследований ХСН и ХБП успели развиться примерно у 12 % больных. А инфаркты, инсульты и ЗПА были зарегистрированы только у 2–4 % пациентов.

«Итак, — продолжила эксперт, — в 2019 году впервые за все десятилетия существования диабетологии было условлено, что пациентам с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) либо ХБП или с их высоким риском в 1‑й линии лечения должен назначаться (причем, возможно, даже в качестве монотерапии) не просто сахароснижающий препарат, а такой, который замедляет прогрессирование кардиологических заболеваний и снижение функции почек. Этим препаратом должно стать средство из группы иНГЛТ‑2 или агонистов рецепторов ГПП‑1 (арГПП‑1) с доказанной кардио- и ренопротекцией. Включение в терапию таких лекарств должно проводиться вне зависимости от гликемического контроля. Причем, если при добавлении иНГЛТ‑2 или арГПП‑1 к стандартной терапии метформином успешно достигается индивидуальный целевой уровень HbA1с, то для снижения риска гипогликемии метформин может быть отменен и лечение продолжено только глифлозинами».

НОВАЯ ЭРА

Таким образом, мы пришли к новому мышлению, а возможно, и к новой эре в борьбе с диабетом, считает Н.А. Черникова. Отныне эндокринолог уже не ждет, что кардиологи и нефрологи смогут защитить его пациента от смертельно опасного усугубления сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Он сам вступает в схватку с этими болезнями, применяя лекарства двойного действия — гипогликемического и кардиоренопротективного.

После того как эти принципы были обозначены в клинических рекомендациях ведущих европейских и американских диабетологических и кардиологических ассоциаций, а также и в российских клинических рекомендациях по лечению СД 2 типа, в последней редакции 2021 года* появилась специальная глава под названием «Новые алгоритмы по ведению СД 2 типа: фокус на профилактику кардиоренальных осложнений». Если у данного конкретного пациента с СД 2 типа существует высокий риск атеросклеротических ССЗ (АССЗ), в качестве первичной профилактики кардиологических осложнений применяются иНГЛТ‑2 или арГПП‑1.

Если пациент уже страдает АССЗ, назначаются арГПП‑1 (лируглутид, дулаглутид, семаглутид) или такие иНГЛТ‑2, как дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин или эртуглифлозин. При сочетании СД 2 типа с ХСН используются иНГЛТ‑2, причем при фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45 % предпочтительны дапаглфлозин и эмпаглифлозин.

У пациента с СД 2 типа и ХБП стадии 3б‑5 при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м2 следует использовать дапаглифлозин, эм-паглифлозин, канаглифлозин или эртуглифлозин либо лируглутид, дулаглутид, семаглутид. При выраженной альбуминурии (более 30 мг/ммоль) в терапии 1‑й линии рекомендуется назначать канаглифлозин или дапаглифлозин.

Больным СД 2 типа с ожирением в качестве приоритетных препаратов рекомендованы метформин либо иНГЛТ‑2 или арГПП‑1. Они же применяются при высоком риске гипогликемий наряду с тиазолидиндионами и ингибиторами дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП‑4).

НАЧАЛОСЬ С КОРЫ ЯБЛОНИ

«Остановлюсь подробнее на классе противодиабетических препаратов глифлозинов, — продолжила Н.А. Черникова. — Они ингибируют почечную реабсорбцию глюкозы. Родоначальником этого класса препаратов является флоризин — гликозид из семейства бициклических флавоноидов, выделенный в 1835 г. из коры яблони».

Флоризин обладает жаропонижающим свойством, поэтому первоначально его пытались использовать для лечения малярии. А вот его антидиабетический эффект открыли только в 1980‑х гг. Было установлено, что флоризин вызывает глюкозурию, обусловленную двойным ингибированием в почках натрий-глюкозных котранспорте‑ ров 1‑го и 2‑го типов (НГЛТ 1 и 2). Для лечения СД 2 типа флоризин не подходил в силу низкой селективности в отношении почечных транспортеров — помимо глюкозурии он вызывал сильную диарею. Однако результаты исследования этой молекулы послужили основанием для разработки лекарств с более высокой селективностью к НГЛТ2, известных сегодня как класс глифлозинов. Имеется ввиду дапаглифлозин (разрешен к применению в 2012), канаглифлозин (2013), эмпаглифлозин (2014), ипраглифлозин (2014) и эртуглифлозин (2017). В 2014–2019 гг. все пять глифлозинов были зарегистрированы в РФ.

Шестым в этом списке, причем предназначенным для лечения СД первого, а не второго типа, как все остальные иНГЛТ‑2, стал сотаглифлозин. В 2019 году Федеральное управление США по надзору за качеством продуктов питания и лекарственных средств (FDA) отказало в регистрации этому препарату из-за повышенного риска развития диабетического кетоацидоза. Однако в том же году сотаглифлозин был зарегистрирован в ЕС и начал использоваться в борьбе с СД 1 типа.

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Глифлозины обладают рядом класс-специфических плейотропных эффектов. Помимо кардио- и нефропротекции, это снижение массы тела, артериального давления (АД), уровня мочевой кислоты (МК). «По замедлению прогрессирования ХБП, влиянию на вес пациента, АД и уровень МК глифлозины оказывают близкие по выраженности эффекты, — заявила Наталья Альбертовна. — Как, кстати, не столь существенно отличается и их гипогликемическое действие. Например, при лечении глифлозинами на 34–45 % уменьшается риск основных неблагоприятных почечных событий. К ним относятся устойчивое снижение рСКФ (более чем на 40 %), заместительная почечная терапия (диализ или трансплантация) или смерть в результате заболевания почек. Зато кардиопротекторное действие этих лекарств заметно отличается. При этом все глифлозины снижают на 27–35 % число госпитализаций по поводу ХСН и, следовательно, приостанавливают развитие данного заболевания». Однако другие положительные эффекты на течение ССЗ или их риски продемонстрировали отнюдь не все глифлозины. Эмпаглифлозин единственный не только из глифлозинов, но и всех препаратов для лечения СД 2 типа, показал достоверное снижение на 38 % уровня смертности от ССЗ независимо от наличия ХСН у пациентов на момент включения в исследование. Наряду с эмпаглифлозином дапаглифлозин продемонстрировал такое же статистически значимое снижение на 14 % риска трех основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) первичной комбинированной конечной точки МАСЕ (смертности от ССЗ, нефатальных инфаркта или инсульта) при назначении в дополнение к стандартной терапии больным СД 2 типа с высокой вероятностью возникновения ССС. Остальные глифлозины не оказывают достоверного влияния ни на смертность от ССЗ, ни на риск основных неблагоприятных кардиологических событий.

МОДИФИКАЦИЯ ПРОГНОЗА

После доклада Н.А. Черниковой состоялась дискуссия. Ее итоги подвел профессор М.Б. Анциферов, заявивший, что хотел бы назвать глифлозины не только кардиои нефропротективными препаратами, но и прогноз-модифицирующими лекарствами: «От их применения напрямую зависят исходы болезней сердца и почек у пациента с СД 2 типа. Очень жаль, что мы пока недостаточно широко используем эти препараты. В Москве пациенты надежно обеспечены ими за счет средств, выделяемых из городского бюджета. В регионах ситуация сложнее. Считаю, что эндокринологи должны убедить каждого пациента с уже поставленным кардиологическим и/или нефрологическим диагнозом или его высоким риском принимать иНГЛТ‑2, причем уже на старте сахароснижающей терапии».

Возвращаясь к названию доклада Н.А. Черниковой, поставившей вопрос о том, кому нужно рекомендовать иНГЛТ‑2, Михаил Борисович подчеркнул, что данные средства необходимо назначать по показаниям. «Читайте инструкцию к этим препаратам и раздел «Новые алгоритмы по ведению СД 2 типа: фокус на профилактику кардиоренальных осложнений» в последних отечественных клинических рекомендациях. Там все написано, — заявил профессор Анциферов. — Если пациент с показанием к назначению глифлозинов не получает эти препараты, это серьезная врачебная ошибка».

Александр Рылов, к. м. н.