Новые аспекты этиопатогенеза «взрывают» наши представления о бактериальном вагинозе

В настоящее время и учеными, и врачами признается недостаточная эффективность терапии бактериального вагиноза (БВ). Высокая частота рецидивов (по последним данным, более 50 % в течение 3–6 мес. и 70 % – в течение 12 мес. после лечения) с невозможностью предотвратить их остается признанной, но до сих пор не решенной проблемой существующих терапевтических стратегий и заставляет искать новые подходы к лечению и профилактике.

ПОЧЕМУ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВАГИНОЗ ТАК АКТУАЛЕН В СОВРЕМЕННОМ МИРЕ?

Значительный вклад в изменение наших представлений о БВ внесли исследования последних лет, свидетельствующие о том, что эпидемиологический профиль бактериального вагиноза аналогичен профилю инфекций, передаваемых половым путем (ИППП).

Систематическим обзором и метаанализом еще в 2008 году (Fethers K.A. с соавт.) была выявлена достоверная причинно-следственная связь между БВ и незащищенными сексуальными контактами. Наиболее значимый фактор риска для эпизодического БВ – новый сексуальный партнер, а для рецидивирующего – сексуальные контакты с тем же партнером, при этом использование презерватива снижает частоту БВ в два раза. БВ значительно связан с наличием трех и более половых партнеров в течение года. Женщины чаще страдают БВ, если они имели коитархе в более молодом возрасте и большее количество половых партнеров в течение жизни. Рецидив после лечения – факт, который свидетельствует о том, что передача половым путем – неотъемлемая часть патогенеза БВ. Кроме того, БВ связан с повышением риска ИППП в 2,7 раза, в том числе ВИЧ и ВПЧ.

ЧТО НОВОГО ОБНАРУЖИЛИ УЧЕНЫЕ В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ БВ?

Известно, что G. Vaginalis встречается во влагалище здоровых женщин. Что же заставляет этот микроорганизм проявлять вирулентность?

Концептуальная модель патогенеза БВ, представленная Schwebke J.R. с соавт. (2014), свидетельствует о том, что присутствие других микроорганизмов (комменсалов и патобионтов) приводит к повышению адгезии G. vaginalis к клеткам эпителия влагалища, способности к образованию биопленок и цитотоксичности.

Кроме G. Vaginalis БВ‑ассоциированными микроорганизмами являются A. vaginae, Mobiluncus spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Megasphaera spp., Leptotrichia spp., Dialister spp., M. Hominis, U. Urealyticum, а также бактерии, относящиеся к Clostridiales, которые формируют синергичные взаимосвязи. У некоторых женщин с БВ выявляются Candida spp. и аэробная микрофлора, такая как E. coli, стрептококки группы B (S. Agalactiae) и S. Aureus.

Отмечается, что биопленки могут активировать некоторые факторы вирулентности, чтобы обойти иммунную защиту и выжить. Кроме того, биопленка ограничивает проникновение антибактериальных средств к бактериям, при этом их концентрация оказывается ниже терапевтической, что приводит к неудачам лечения.

При повторном применении препаратов той же группы благодаря кворумной сигнализации, обмену генетической информацией и адаптивным реакциям в пределах биопленки формируется резистентность бактерий к ним.

В 2014 году ВОЗ в докладе «Antimicrobial resistance: global report on surveillance» приводит список установленной резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам во всем мире, в котором нет сведений о резистентности G. Vaginalis к используемым в настоящее время антимикробным средствам.

Однако в одном из исследований, где изучалась чувствительность 1059 анаэробных бактериальных изолятов, у 17 % из них отмечена базовая устойчивость к клиндамицину, 53 % проявили резистентность после терапии и 80 % – в течение 90 дней после лечения, при этом только 1 % изолятов имели базовую устойчивость к метронидазолу, которая не изменялась после лечения. Только в одной работе приводятся сведения о резистентности G. Vaginalis к метронидазолу при рецидивах в 68 % штаммов, а также большей резистентности к нему изолятов A. Vaginae. Показано также, что присутствие других патобионтов (стрептококки, стафилококки, энтерококки) приводит к снижению эффективности метронидазола, что определяет необходимость дополнительных воздействий, разрушающих биопленку и/или нацеленных на патобионты.

Исследование Petrina M.A.B. с соавт. (2017) продемонстрировало, что все виды Prevotella и Bacteroides устойчивы к клиндамицину, но высокочувствительны к терапии метронидазолом. 100% L. Arispatus, 96 % L. Jensenii, 19 % L. Gasseri и 67 % L. Iners показали очень высокую чувствительность к клиндамицину, в то время как к метронидазолу все протестированные лактобактерии оказались устойчивы.

Работы McMillan А. с соавт. (2011) in vitro демонстрируют эффективность метронидазола по отношению и к G. Vaginalis, и к А. Vaginae, а также способность к разрушению биопленок за счет образования «отверстий» в них.

ЛАКТОБАКТЕРИИ БЫВАЮТ РАЗНЫЕ

Доминирующие виды Lactobacillus во влагалище здоровых женщин включают L. Crispatus, L. Gasseri, L. Iners и L. Jensenii, и степень защиты от патогенов зависит от преобладающего вида.

L. Crispatus, который продуцирует D- и L‑молочную кислоту, обеспечивает стабильность вагинального сообщества и связан с низкой частотой БВ; напротив, преобладание L. Iners обычно связано с дисбиозом.

Исследования также показали, что микробиота без доминирования Lactobacillus встречается у 20–30 % здоровых женщин.

ИМЕЕТ ЛИ МЕСТО ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ ПРИ БВ?

Отсутствие клинических признаков воспаления и лейкоцитарной реакции при микроскопии влагалищного отделяемого послужило основанием для определения БВ как «инфекционного невоспалительного синдрома». Тем не менее у пациенток с БВ присутствуют по крайней мере три из пяти клинических признаков воспаления: патологические выделения (у 74–86 % пациенток), жжение, зуд, дискомфорт/боль (у 54–64 %), нарушение функции – диспареуния, дизурия (у 14–54 %).

Вагинальные сообщества, в которых преобладают анаэробы, связаны с иммуноопосредованной воспалительной реакцией.

БВ демонстрирует высокий провоспалительный потенциал, связанный с секрецией цитокинов. Повышение IL‑8 во влагалище коррелирует с притоком воспалительных клеток CD 45+ (гранулоциты) и CD 3+ (Т‑лимфоциты) в очаг инфекции. Напротив, факторы, секретируемые анаэробами, такие как сиалидазы, притупляют ответ IL‑8 и, несмотря на повышение уровня IL‑1β, приводят к отсутствию явных воспалительных симптомов и лейкоцитарной реакции (количество нейтрофилов в вагинальном секрете имеет отрицательную корреляцию с сиалидазой). При этом, однако, количество CD 4+ Т‑лимфоцитов (Т‑хелперы) значительно выше при БВ (как и при кандидозном вагините) по сравнению с женщинами с нормальной микрофлорой.

Наиболее популярным в клинической практике методом диагностики БВ является клинико-лабораторный, основанный на определении не менее чем 3 из 4 критериев Амселя (Amsel). Однако в настоящее время данный метод подвергается сомнению в связи с низкими значениями чувствительности (46–79 %) и специфичности (27–60 %) таких показателей, как рН и КОН‑тест. Наиболее высокими показателями отличался критерий «наличие ключевых клеток» – 95 и 90 % соответственно. Поэтому в большинстве научных исследований последних лет используется микроскопия влагалищного мазка с оценкой по критериям Нугента (Nugent), которая имеет положительную корреляцию с диагнозом БВ и положительную прогностическую ценность от 76 до 100 %.

Микроскопия влагалищного мазка с оценкой по критериям Нугента рекомендована в качестве «золотого стандарта» диагностики БВ для клинической практики последним гайдлайном IUSTI/ WHO* (2018). Культуральный метод имеет ограниченную ценность и не рекомендуется в рутинной практике, поскольку характеризуется низкой специфичностью и прогностической ценностью положительного результата менее 50 %. Идентификация условно-патогенных микроорганизмов по культуре не имеет никакого значения и вводит в заблуждение, так как разнообразные виды бактерий могут колонизировать влагалище и не являются патогенными, а многие из микроорганизмов, связанных с БВ, не поддаются культивированию (Jones A., 2019). Данный метод полезен только для идентификации видов Candida non-albicans при рецидивирующих формах кандидозного вульвовагинита и стрептококков группы А.

На сегодняшний день методы нуклеиновых кислот не оказались полезными для клинической диагностики сложного микробного дисбаланса при БВ, но необходимы для верификации других инфекций.

СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

Поскольку резистентность анаэробов (в т.ч. G. Vaginalis) к метронидазолу или клиндамицину достоверно не установлена, в настоящее время в клинических рекомендациях, как и в предыдущие годы, указывается вагинальное их применение (уровень доказательности Ia; A) или внутренний прием (при устойчивости к вагинальным препаратам либо при сочетании с трихомонадами – Ia; A).

Эксперты IUSTI/WHO (2018) рекомендуют метронидазол в качестве первой линии терапии БВ.  Метронидазол разрушает биопленки и предпочтительнее клиндамицина при первом эпизоде БВ, поскольку анаэробная флора быстрее формирует устойчивость к клиндамицину, чем к метронидазолу, а также в связи с тем, что клиндамицин полностью ингибирует лактобактерии.

Поскольку присутствие парабионтов изменяет свойства основных патогенов, ассоциированных с БВ, достижение лучшего эффекта показано при применении комбинированных средств. Например, свечи, содержащие 500 мг метронидазола и 100 мг миконазола, 2 р/д 7 дн., демонстрируют высокий эффект при ассоциациях анаэробов, грибов и/или кокковой флоры, поскольку миконазол помимо антифунгального обладает и антибактериальным действием.

Кроме того, в сравнительном исследовании комбинированных препаратов, содержащих метронидазол/миконазол, показано, что эффективность препарата определяется не только дозой активного вещества, но и носителем (суппоцир АМ в препарате Метромикон-нео), который обеспечивает его высокие биоадгезивные и мукоадгезивные свойства, быстрое расплавление суппозиториев при температуре тела c образованием объемной пенистой массы, которая равномерно распределяется по слизистой оболочке с проникновением в труднодоступные складки влагалища.

Сравнительное рандомизированное исследование результатов лечения 123 женщин со смешанной формой вагинального дисбиоза в преконцепционной подготовке препаратами Метромикон-нео (свечи 2 р/д, 7 дн.) и клиндамицин (2 % крем 1 р/с, 6 дн.) с последующим введением препарата Вагилак (L. Rhamnosus GR‑1 и L. Reuteri RC‑14 не менее 1х109 КОЕ/г по 1 капс 1р/д, 15 дн.), выполненное в 2019 г., выявило сравнимую высокую клиническую (96,8 и 96,6 % соответственно по критерию «патологические выделения» на 30-й день после лечения, p > 0,05) и микробиологическую (90,3 и 82,9 % соответственно, p >0,05) эффективность. Однако применение клиндамицина в дальнейшем потребовало антимикотической терапии у 17,2 % пациенток в связи с выявленной обсемененностью Candida spp. При контроле в те же сроки Lactobacillus spp. присутствовали у 90,6 и 86,2 % пациентов соответственно (p <0,005). Наилучшая комплаентность по шкале Мориски-Грин выявлена при приеме препарата Метромикон-нео по сравнению с клиндамицином (87,1 против 72,4 % соответственно), что говорит о большем удобстве использования свечей Метромикон-нео без помех для активной жизни (Боровиков И.О. с соавт., 2019).

Более предпочтительным является комбинированный препарат, так как он оказывает действие не только на более широкий спектр БВ‑ассоциированных патогенов, но и на грибы, простейшие и кокковую флору (S. Aureus, Enterococcus spp, Strept. Spp), при этом частота рецидивов составляет всего 18 % в течение 6 мес. и 21 % – в течение 1 года.

Кроме того, отмечается, что адъювантная терапия пробиотиками может играть важную роль в повышении эффективности и предотвращении рецидивов.

В отличие от российских рекомендаций, делающих ставку на двухэтапный метод терапии БВ клиндамицином (или антисептиками) и вагинальными пробиотиками, содержащими L.Acidophilum или L. Casei Rhamnosus Doderleini, зарубежные исследователи на основании метаанализа делают более осторожные выводы, сообщая, что определенные штаммы лактобактерий, вводимые интравагинально, способны колонизировать влагалище и требуют дальнейшего изучения. Одновременно они констатируют, что внутренний прием L. Acidophilus или комбинации L. Rhamnosus GR‑1 и L. Reuteri RC‑14 в дозе не менее 106–7 КОЕ/день является эффективным в профилактике рецидивов БB.

В обзоре 2017 года отмечается, что L. Rhamnosus GR‑1 и L. Reuteri RC‑14 чаще всего встречаются у здоровых женщин в кишечнике и мочеполовых путях и именно они наиболее полезны для восстановления биоценоза.

Исследование in vitro продемонстрировало способность этих видов лактобактерий уничтожать аэробную флору (E. Coli) и, наряду с метронидазолом, нарушать биопленку. А наиболее эффективной оказалась комбинированная схема при одновременном приеме метронидазола с пробиотиком. Так, в исследовании Anukam K. (2006) 88 % пациенток, получавших метронидазол/пробиотик, были излечены (против 40 %, получавших метронидазол/плацебо), и высокие показатели Lactobacillus spp. (>105 КОЕ/мл) были обнаружены во влагалище 96 % субъектов, получавших пробиотик, по сравнению с 53 % в контроле на 30-й день после лечения.

НОВОСТИ О БЕЗОПАСНОСТИ МЕТРОНИДАЗОЛА И КЛИНДАМИЦИНА

Безопасность метронидазола и клиндамицина для плода относится к категориям B2 и А соответственно по классификации FDA AU TGA. Исследования метронидазола на животных не выявили доказательств тератогенности, фетотоксичности или другого вреда для плода.

Опубликованные данные включают более 5000 женщин, которые использовали этот препарат во время беременности (многие в I триместре), – не было выявлено повышенного риска врожденных аномалий или других неблагоприятных исходов для плода (FDA, 2019).

Согласно международным рекомендациям IUSTI/WHO (2018) метронидазол можно применять при беременности на любом сроке, однако в этих обстоятельствах лучше избегать схем с высокими дозами; по рекомендациям FDA – только в случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный вред; согласно Российским клиническим рекомендациям – со II триместра беременности. Не рекомендуется применение метронидазола и клиндамицина во время грудного вскармливания.

Таким образом, изменения в эпидемиологии, увеличение частоты рецидивов на фоне изменения устойчивости БВ‑ассоциированных микроорганизмов при повторном применении противомикробных препаратов, подавление местных механизмов иммунной защиты требуют новых подходов и рекомендаций по предупреждению, лечению БВ и воспалительных заболеваний, вызванных ассоциированными инфекциями, и управлению ими.

* IUSTI–Международный союз по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем; WHO – Всемирная организация здравоохранения