Статьи
Новые горизонты иммунотерапии рака
12.07.2017
Поскольку иммунотерапия рака становится сегодня ведущим трендом в онкологии, наше издание внимательно следит за инновациями в этом направлении медицины. Совсем недавно, в апреле 2016 г. (Онкология Сегодня, No1) и в декабре 2015 г. (No4), мы опубликовали две большие обзорные статьи по иммунотерапии рака. Казалось бы, что, пока не пройдет хотя бы 1–2 года, рассказать что-то принципиально новое по этой теме вряд ли возможно. Но Роман Алексеевич Иванов, вице-президент по R&D и международному развитию бизнеса BIOCAD, опроверг такое предположение в беседе с корреспондентом нашей газеты.
Познакомившись с материалами, опубликованными в вашей газете, и вспомнив другие обзорные статьи, опубликованные год назад по данной теме, я порадовался тому, насколько быстро, точнее — стремительно, развивается иммунотерапия онкологических заболеваний. Мы уже можем обсуждать принципиально новые темы по сравнению с теми, которые обсуждались совсем недавно. Многие из этих тем оказались в центре внимания на конгрессе Американской ассоциации по изучению рака, который состоялся в апреле 2017 г. Более того, за прошедший год не только BIOCAD, но и другие крупные мировые фармкомпании включили в портфель своих разработок препараты с иными механизмами действия по сравнению с применяемыми в практической онкологии лекарствами.
— Не секрет, что будущее иммуноонкологии основывается на комбинирован ных подходах к терапии с использовани ем уже известных чекпойнтингибиторов, например PD1, PDL1, CTLA4, вновь разрабатываемых молекулах данного типа (LAG3, 41BB, GITR, OX40), а также клеточной и таргетной терапии.
— Именно поэтому наша компания не ограничивается разработкой противоопухолевых препаратов лишь на основе антител к рецептору программируемой гибели Т-лимфоцитов, получившему название PD-1.
Напомню, что один из механизмов избегания опухолевыми клетками иммунного ответа опо- средован экспрессией на поверхности раковых клеток специфического лиганда PD-L1. Этот белок связывается с рецепторами PD-1. В результате «выключаются» эффекторные, также называемые цитотоксическими, T-лимфоциты. Их назначение, в частности, состоит в распознавании и уничтожении раковых клеток.
Итак, рецептор PD-1 на поверхности Т-лимфо- цитов представляет собой одну из важных точек иммунного ответа (immune checkpoint), заблокировав которую, опухолевая клетка спасается от уничтожения ее иммунной системой. Соответственно так называемые анти-PD-1-препараты для иммунной терапии рака, блокируя взаимодействие лиганда и рецептора, не позволяют опухолевым клеткам уходить от иммунного контроля. Но повторю, я напомнил лишь об одном из многих механизмов, с помощью которых опухолевая клетка уклоняется от «ударов» иммунной системы.
— Поскольку арсенал средств защиты и нападения, которым располагает опухолевая клетка в ее сражении с иммунной системой, весьма разнообразен, то и иммунотерапия рака будет наиболее успешной тогда, когда окажется построенной на многих лекарствах с разными механизмами действия?
— Реагируя на этот очень важный тренд в иммуноонкологии, наша компания и стремится создать большой портфель препаратов для иммунотерапии онкологических заболеваний. Сегодня он включает уже 9 инновационных препаратов на основе моноклональных антител к различным мишеням. Также у нас есть проекты по созданию препаратов для иммунотерапии на основе так называемых малых молекул. Разрабатываются и направления CAR-T-клеточной терапии и мРНК-вакцин.
Понимая многообразие онкологических заболеваний, мы стремимся сформировать набор препаратов, который позволит добиться наилучшего ответа у каждого пациента или, по крайней мере, у большей части пациентов с определенным онкологическим заболеванием.
Уже очевидно, что ответ опухолей на иммунотерапию, связанную с использованием в формате монотерапии либо анти-PD-1-, либо анти-СTLA4-препаратов, наблюдается далеко не у всех пациентов. Частота таких ответов колеблется от 20 до 40% в лучшем случае, а при не- которых видах опухолей ответов нет практически ни у одного из пациентов. Более успешной оказалась двойная терапия пациентов с метастатической меланомой анти-PD-1- и анти-СTLA4-препаратами, уже успевшими получить название чекпойнт-ингибиторов 1-го поколения. Но и здесь надежного контроля над заболеванием удалось добиться далеко не у всех пациентов. Это связано с тем, что опосредуемое PD-1 и СTLA-4 влияние раковой клетки на Т-лимфоциты не единственный способ ухода опухоли от обнаружения и уничтожения иммунной системой.
— А какие другие молекулярные приемы сопротивления иммунной системе применяют опухолевые клетки?
— Один из активно изучаемых сегодня дополнительных механизмов выживания опухолевых клеток, которые и обуславливают у многих пациентов неэффективность чек- пойнт-ингибиторов 1-го поколения, впервые обнаружен при изучении биопсийных образцов, полученных от пациентов с раком почки. Оказалось, что, в отличие от здоровых тканей, в злокачественных новообразованиях легкого питающие эти опухоли кровеносные сосуды препятствуют полноценному проникновению в них эффекторных Т-лимфоцитов.
Соответственно, даже при возможности организма индуцировать мощный иммунный ответ против опухоль-ассоциированных антигенов, он не может развиться. Ведь Т-лимфоциты не могут проникнуть в ткани опухоли из-за особенностей питающих ее кровеносных сосудов.
Как показали недавние исследования, в этих случаях большой потенциал имеет комбинирование чекпойнт-ингибиторов с блокаторами неоангиогенеза, также представляющими собой моноклональные антитела, например бевацизумаб — антитело против VEGF. Под- черкну, что неоангиогенез — это сложно регулируемый многостадийный процесс формирования сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы, то есть развитие новых сосудов из уже существующих. Блокаторы неоангиогенеза не дают образоваться только новым сосудам, из-за чего опухоль не может расти дальше. Но на уже существующие сосуды эти лекарства оказывают сложные разнонаправленные влияния.
Они заключаются, в частности, в том, что проникновение Т-лимфоцитов в строму опухоли восстанавливается. Итак, нормализация трафика Т-лимфоцитов в ткани злокачественных новообразований — один из мощных факто- ров, благодаря которым применение бевацизумаба потенцирует действие иммунотерапевтических препаратов.
Другим примером служит роль регулятор-ных Т-лимфоцитов у пациентов, страдающих некоторыми видами опухолей. Регуляторные Т-лимфоциты, которые в большом количестве накапливаются в строме опухоли, препятствуют активации эффекторных Т-лимфоцитов, главных «бойцов» с раковыми клетками. В этих ситуациях, даже при заблокированном PD-1/ PD-L1 взаимодействии, эффективный иммунный ответ невозможен.
— Блокада такого механизма ухода опухоли от иммунного ответа уже возможна?
— Да, такое уже возможно благодаря применению инновационных препаратов на основе моноклональных антител. Эти, пока экспериментальные, лекарства направлены на определенные маркеры, характерные для регуляторных Т-лимфоцитов. Если же говорить об уже применяемых иммунотропных лекарствах, то доказано, что преимущественным механизмом действия препарата ипилимумаб, моноклонального антитела к рецептору CTLA-4, как раз и служит деплеция (селективное уничтожение) регуляторных Т-лимфоцитов. В результате эффекторные Т-лимфоциты мобилизуются на уничтожение раковых клеток.
Сотрудники нашей компании разрабатывают новый препарат — моноклональное антитело против LAG3, которое блокирует один из маркеров регуляторных Т-лимфоцитов и тем самым существенно снижает их активность.
Расскажу еще об одном примере эффективности комплексных подходов. Речь идет о комбинации чекпойнт-ингибиторов и препаратов, направленных на опухоль-ассоциированные макрофаги, разновидность миелоидных клеток. Такие макрофаги обильно инфильтрируют солидные опухоли, секретируя ряд факторов, препятствующих развитию иммунного ответа.
Различные злокачественные опухоли человека, включая рак толстого кишечника, молочной железы, легкого и простаты, демонстрируют четкую корреляцию между плотностью инфильтрации злокачественного новообразования опухоль-ассоциированными макрофагами и неблагоприятным прогнозом. А потому активность данных клеток расценивается как один из ключевых факторов прогрессирования опухоли. Соответственно опухоль-ассоциированные макрофаги рассматриваются как предполагаемые мишени для терапевтического вмешательства. Деплеция таких клеток, например антителом к рецептору макрофагального колониестимулирующего фактора человека (CSFR1), устраняет ингибирующее действие опухоль-ассоциированных макрофагов на эффекторные Т-лимфоциты и усиливает действие чекпойнт- ингибиторов. Препарат на основе такого антитела разрабатывается сейчас нашей компанией.
Итак, первоочередную задачу в создании новых препаратов для иммунотерапии рака я вижу в том, чтобы блокировать максимальное количество механизмов, с помощью которых опухоль уходит от иммунного ответа. В зависимости от особенностей опухоли у конкретного пациента, которые будут выявлять тесты на биомаркеры, лечащий онколог сможет подбирать комбинацию препаратов, которая позволит воздействовать адресно на те пути противодействия иммунной системе, которые реализуют опухолевые клетки.
— Недавняя история, связанная с отрицательными результатами клинического исследования препарата ниволумаб в 1й линии терапии немелкоклеточного рака легкого, еще раз подчеркнула необходимость диагностики экспрессии PDL1 опухолевых клеток. Но ведь подобная экспрессия не единственный механизм иммуносупрессии. Как, на Ваш взгляд, в будущем будут отбираться оптимальные пациенты для на значения чекпойнтингибиторов и какие диагностические методы будут использоваться для этого?
— Весьма показательным предиктором ответа опухоли на терапию служит и так называемая мутационная нагрузка. Ведь чем больше генетических изменений и повреждений в опухоли, чем больше в клетка х опухоли так называемых неоантигенов, то есть мутантных белков, чужеродных для организма, на которые иммунная система потенциально может дать ответ. По-этому изучение мутационной нагрузки и генетической нестабильности позволяет выделить тех пациентов, у которых антигенность опухоли наиболее высока и у которых появляется наибольший шанс получить хороший ответ на иммунотерапию.
— Расскажите, пожалуйста, на каких стадиях находятся разработки и исследования иммуноонкологических препаратов компании BIOCAD?
— Расскажите, пожалуйста, на каких стадиях находятся разработки и исследования иммуноонкологических препаратов компании BIOCAD?
— Наш наиболее продвинутый проект — это препарат, получивший рабочее название BCD-100, на основе антитела к PD-1, рецептору программируемой гибели Т-лимфоцитов. По этому лекарству завершилась I фаза клинических испытаний, мы уже приступаем ко II фазе. Недавно прошли экспертные советы с участием ведущих российских онкологов, в рамках которых обсуждались дизайны исследований с участием пациентов, страдающих меланомой и раком легкого.
Летом этого года начнутся клинические испытания наших препаратов у пациентов с рком почки и опухолями лимфатической системы, колоректальным раком, ассоциированным с микросателлитной нестабильностью. Это как раз та когорта пациентов с раком кишечника, в опухолевых клетках которых повышена мутационная нагрузка.
Недавно мы подали в Минздрав заявку на проведение клинического исследования разработанного нами антитела к рецептору CTLA-4. Препарат на основе этого антитела имеет механизм действия, аналогичный ипилимумабу. Мы планируем провести клиническое исследование этого антитела в комбинации с нашим антителом к рецептору PD-1 в популяции пациентов с метастатической меланомой. Еще одно разрабатываемое нами моноклональное антитело к PD-L1-лиганду сейчас находится на стадии доклинических испытаний (опыты на приматах), и летом мы подадим в Минздрав заявку на клиническое исследование I фазы. К концу этого года ожидаем, что 3 иммунотерапевтических препарата нашей компании будут проходить клинические исследования, а в 2018 г. еще минимум 2–3 чекпойнт-ингибитора.
— С учетом сложности выбора оптимальной терапевтической комбинации расскажите, пожалуйста, подробнее о клинических исследованиях будущих иммуноонкологических препаратов.
— У пациентов, которые примут участие в описанных мной клинических исследованиях, будут изучены различные биомаркеры, установлена их корреляция с ответом на терапию. Цель этих работ состоит в том, чтобы, применяя иммуноонкологические препараты в рутинной онкологической практике, врач смог бы на основании тестов на биомаркеры подбирать оптимальную комбинацию препаратов и использовать ее для тех пациентов, у которых она будет наиболее эффективна.
Уже сейчас в клиническом исследовании препа- рата BCD-100 мы тестируем разные дозы и режимы применения у пациентов с меланомой, чтобы определить оптимальные дозы и интервалы между введениями, которые позволят достичь наилучшего ответа у наибольшего числа пациентов.
В течение ближайших 2 лет, когда, как я надеюсь, уже шесть наших препаратов будут про- ходить клинические исследования, мы планируем предоставлять эти лекарства в рамках программы раннего доступа для бесплатного использования их российскими врачами в терапии пациентов с терминальными стадиями онкологических заболеваний, у которых альтернативных способов лечения нет. Мы ожидаем, что с помощью врачей-исследователей уточним те оптимальные режимы, которые обеспечат наилучшие показатели эффективности терапии. Есть надежда, что в результате этой работы мы сможем увеличить до 70–80% число пациентов, у которых опухоль поддается контролю при лечении чекпойнт-ингибиторами.
— А каким образом «конструируют» новые иммунные противоопухолевые препараты другие фармкомпании?
— Перспективно направление, где иммунную терапию предполагается осуществлять комбинацией чекпойнт-ингибиторов на основе моноклональных антител, а также медикаментов, представляющих по своей структуре так называемые малые молекулы. Это, в частности, соединения, блокирующие фермент IDO1. Он участвует в метаболизме триптофана. Повышенная активность данного фермента в опухоли уменьшает концентрацию триптофана в опухолевом микроокружении, что оказывает мощное иммуносупрессивное действие на эффекторные Т-лимфоциты.
— Получается, что при дефиците триптофана в микроокружении опухолевых клеток Т-лимфоциты теряют способность эффективно распознавать и уничтожать своих противников?
— Это так. Причем в докладах, представленных на прошедшем в апреле конгрессе Американской ассоциации по изучению рака, было показано, что комплексная терапия чекпойнт-ингибиторами с блокаторами фермента IDO1 существенно увеличивает эффективность анти-PD-1-терапии. Поэтому сейчас мы внимательно рассматриваем возможности клинических исследований, оценивающих эффекты наших моноклональных антител в комбинации с низкомолекулярными IDO1-ингибиторами.
Мы считаем обнадеживающим и другое направление: противоопухолевые вакцины и особенно мРНК-вакцины. Даже при наличии активно функционирующих Т-лимфоцитов и при условии, что мы устранили все перечисленные мной факторы, препятствовавшие эффективному противоопухолевому ответу, случается, что часть раковых клеток все же не может быть уничтожена иммунной системой.
Причина в недостаточной представленности опухолевых антигенов — молекул, по которым иммунная система отличает раковые клетки от здоровых.
В этой ситуации перспективно введение в организм пациента опухоль-ассоциированных антигенов, присутствующих в опухоли лишь в небольшом количестве. Так мы усиливаем иммунный ответ, увеличивая его амплитуду. И тогда даже при низкой иммуногенности опухоли можно с помощью таких вакцин достичь надежного противоопухолевого ответа.
Один из наших новых проектов — развитие технологии мРНК-вакцинации, когда в организм пациента вводится не белок, как при обычной вакцинации, а молекулы РНК, кодирующие этот белок.
С использованием липосомальных форм дставки данные молекулы мРНК попадают в антиген-презентирующие клетки. В результате антигены эффективно презентируются Т-лимфоцитам. И тогда даже низкоиммуногенные опухоли вызывают иммунный ответ. Наши зарубежные коллеги уже показали в своих исследованиях, что комбинация чекпойнт-ингибиторов с мРНК-вакцинами существенно увеличивает эффективность иммунотерапии онкологических заболеваний.
— Широко обсуждаются механизмы резистентности к чекпойнт-ингибиторам. Разрабатываются ли компанией BIOCAD подходы к преодолению этих механизмов?
— Как я уже сказал, хотя у опухоли есть много способов ухода от иммунного ответа, на каждый из них уже есть или создается свой инструмент преодоления.
Если в организме пациента с онкологическими заболеваниями недостаточно опухолевых антигенов, чтобы запустить иммунный ответ, можно искусственно увеличить количество их поступления в кровоток за счет облучения опухолевой ткани, введения таргетных или химио-препаратов. Если антигены есть, но они недостаточно презентируются, на помощь приходят мРНК-вакцины.
Если ресурсы иммунной системы исчерпаны, что бывает, например, у пожилых пациентов, пациентов с хроническими заболеваниями, можно «подстегнуть» активность Т-лимфоци- тов за счет введения пациенту моноклональных антител к белкам CD137, OX40. Препараты на основе этих антител сейчас также разрабатываются нашей компанией.
О том, как решаются проблемы, если Т-лимфоциты недостаточно поступают в строму опухоли, либо регуляторные Т-лимфоциты подавляют активность эффекторных Т-лимфоцитов, или опухоль-ассоциированные макрофаги ослабляют иммунный ответ, я уже вам рассказал. Наконец, если в иммунной системе пациента противоопухолевые Т-лимфоциты не образуются совсем, их можно создать искусственно благодаря CAR-T-технологии. На основе лимфоцитов, полученных от этого же пациента, методами генной инженерии создаются Т-лимфоциты с химерными рецепторами, селективно распознающими антигены опухолевых клеток. В результате эти химерные Т-лимфоциты приобретают способность уничтожать раковые клетки.
Данный подход продемонстрировал высокую эффективность при В-клеточных лимфо- пролиферативных заболеваниях. Мои коллеги в BIOCAD сегодня разрабатывают новые методы CAR-T-терапии солидных опухолей.
— Видите ли Вы принципиально новые эффекты иммунотерапии рака по сравнению с таргетной терапией?
— Безусловно. Иммунотерапевтические препараты — это первый за всю историю борьбы с раком класс противоопухолевых лекарств, способных обеспечить по-настоящему длительный, то есть многолетний, контроль над злокачественным новообразованием. Эффективность таргетных препаратов, как правило, сохраняется в течение нескольких месяцев. Затем опухоль становится резистентной, и рак продолжает прогрессировать. К тому же любой таргетный препарат эффективен лишь до тех пор, пока пациент не перестанет получать его.
Что же касается препаратов, которым посвящена наша беседа, то у ряда пациентов они запускают самоподдерживающуюся продуктивную реакцию иммунной системы, продолжающуюся и после отмены этих лекарств. Результатом становится замедление или даже прекращение прогрессирования рака.
На недавнем съезде американских онкологов, о котором я уже рассказывал, были пред- ставлены данные пятилетнего наблюдения за пациентами с метастатической меланомой и метастатическим раком легкого. Они участвовали еще в регистрационном исследовании ниволумаба, и 16–18% таких пациентов живут уже 5 лет.
Таким образом, метастатическая меланома и рак легкого, одни из самых опасных опухолей человека, уже могут рассматриваться у ряда пациентов как хронические контролируемые заболевания. Достичь этого результата, который еще в начале 2010-х гг. онкологи расценили бы как научную фантастику, стало возможным только благодаря иммунотерапии.
Подготовил Александр Рылов
НАШИ ПАРТНЕРЫ
