В структуре хромосомной патологии человека 45 % случаев относятся к анеуплоидиям половых хромосом, а 25 % приходятся на группу аутосомных трисомий. Отсутствие эффективных и безопасных для клинической практики генетических методов коррекции наследственной патологии определяет необходимость совершенствования существующих и поиска новых методов пренатального скрининга в качестве основной стратегии массовой профилактики хромосомных болезней.

В настоящее время в практическом здравоохранении в России с 2009 г. проводится массовый комбинированный ранний пренатальный скрининг (РПС) с использованием ультразвукового исследования и биохимических маркеров, с последующим программным расчетом риска хромосомных аномалий (ХА) и подтверждающей инвазивной диагностикой в группе высокого риска, осуществляемый в рамках «Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам России медицинской помощи в I триместре беременности». К 2019 г. охват РПС составил более 80 % вставших на учет по беременности женщин при средней величине группы высокого риска ХА около 2 %.

Однако основные проблемы этой методики заключаются в том, что оцениваются только косвенные маркеры хромосомных аномалий, качество УЗИ зависит от подготовки врача, и она характеризуется относительно высоким уровнем ложноположительных результатов (5 %). Так, после проведения скрининга маркеров сывороточных белков на сроке беременности 15–17 недель трисомия по 21‑й хромосоме с помощью инвазивных методов подтверждается лишь примерно у 1 из 80 беременных. Это определяет необходимость внедрения новых методов скрининга.

В последние годы пристальное внимание уделяется активно развивающейся технологии неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ), основанной на прямом анализе свободной (внеклеточной) ДНК плода (вкДНК), флотирующей в крови беременной.

ИНВИТРО — одна из ведущих частных медицинских групп компаний, специализирующаяся на лабораторной диагностике, — предлагает несколько вариантов тестирования: НИПТ Т21 (синдром Дауна) или НИПТ базовый (базовая панель — определение ТР21, ТР18 и ТР13). Тестирование также применяют для скрининга аномалии половых хромосом плода в рамках стандартной панели (синдром Шерешевского — Тернера, синдром Клайнфельтера, трисомия Х, дисомия Y) и установления его пола. Метод НИПТ может быть успешно использован и для скрининга на наличие специфического набора субмикроскопических повторяющихся микроделеций, ассоциированных с потенциально тяжелыми клиническими фенотипами, — расширенная панель (синдром Ди Джорджи, синдром делеции 1p36, синдром кошачьего крика, синдром Ангельмана, синдром Прадера — Вилли, синдром Вольфа — Хиршхорна).

Анализ большого пула печатных работ показывает, что НИПТ с использованием фетальной вкДНК обладает очень высокой чувствительностью для синдрома Дауна (99,2 %) и несколько более низкой для синдромов Эдвардса (96,3 %) и Патау (91,0 %) при одноплодных беременностях (Taylor-Phillips S., 2016; Gil M.M., 2017; Mackie F.L., 2017). В работах по близнецам эти показатели ниже. В связи с низким процентом ложноположительных результатов специфичность НИПТ в подавляющем большинстве публикаций была высокой и колебалась в пределах 98–99,9 %. Bianchi D.W. et al. (2014) продемонстрировали более низкий уровень ложноположительных результатов для вкДНК по сравнению со стандартным скринингом (0,3 против 3,6 %) при 100‑процентном выявлении с использованием обоих методов.

Большое значение в скрининге имеет показатель положительной прогностической значимости (ППЗ), или прогностическая ценность положительного результата, как вероятность наличия заболевания при положительном результате теста. Обобщенные значения ППЗ для НИПТ частых трисомий оказались различными для безвыборочной акушерской популяции и для популяции беременных высокого риска и составили: для ТР21 — 82 и 91 %, для ТР18 — 37 и 84 % и для ТР13 — 49 и 87 % соответственно (Zhang H., 2015).

В обзоре Chitty L.S. et al. (2018) представлены данные НИПТ по половым хромосомам. Сообщается о значительных колебаниях чувствительности (от 50 до 100 %) для 45X, 47XXX, 47XXY и 47XYY, но в связи с тем, что отрицательные случаи не кариотипируются после рождения, истинная чувствительность остается неизвестной.

Предлагаются различные стратегии в отношении интеграции НИПТ в протоколы скрининга. В настоящее время во многих странах предпочитают контингентную модель скрининга, в рамках которой НИПТ проводят беременным, попавшим в группу риска по ХА на основании результатов РПС. Обычно выделяют группы высокого, промежуточного и низкого риска. НИПТ предлагают беременным из групп высокого и промежуточного риска. В группе высокого риска, в которой показана инвазивная диагностика, НИПТ применяют для снижения числа инвазий в случаях отрицательного результата по вкДНК. В группе промежуточного риска НИПТ проводят для выявления тех ХА, которые не удалось обнаружить при РПС в границах высокого риска. Основной проблемой данного подхода является определение границ промежуточного риска. В разных странах используют разные цифры. Так, например, в Англии берут за отсечку риск >1/150, в Швеции — от 1/50 до 1/1000, в Австралии — от 1/10 до 1/1000.

Nicolaides K.H et al. (2013) рассчитали, что использование РПС в качестве основного скрининга на ТР21 и проведение НИПТ для беременных с риском более чем 1/3000 обеспечили бы 97‑процентную чувствительность при величине группы риска ТР21, сформированной в итоге с учетом результатов НИПТ, в 0,4 % случаев, то есть инвазивная диагностика была бы показана всего для 0,4 % пациенток и должна была бы выявить 97 % ТР21.

Согласно Российским клиническим рекомендациям «Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий плода по крови матери методом высокопроизводительного секвенирования» (2016) определение анеуплоидий плода (включая определение частичных анеуплоидий при наличии у плода несбалансированных транслокаций, ассоциированных с синдромами Дауна, Эдвардса и Патау) при одноплодной беременности методом НИПТ показано всем женщинам, не имеющим противопоказаний, при сроках беременности более 10–11 недель. К противопоказаниям отнесены онкологические заболевания у беременной женщины и многоплодная беременность, включая случаи спонтанной редукции одного из плодов. Перед исследованием пациент должен быть ознакомлен с возможностями и ограничениями метода, а также подписать информированное согласие. Результаты ДНК-скрининга должны интерпретироваться акушером-гинекологом или врачом-генетиком. В случае неблагоприятных результатов ДНК-скрининга консультация врача-генетика обязательна.

Оценка эффективности использования данной медицинской технологии для диагностики анеуплоидий плода в группе беременных высокого риска на национальном уровне проведена в ФГБУ НЦАГиП имени В.И. Кулакова Минздрава России и описана в работе Сухих Г.Т. и соавт. (2015). Общая эффективность теста при анализе анеуплоидий по хромосомам 21, 18, 13, X и Y, определяемая как доля истинных результатов среди всех проведенных исследований, составила 99,2 % (97,2–99,9 %).

Таким образом, внедрение НИПТ как рутинного скрининга беременных может совершить прорыв в оказании помощи беременным женщинам, позволит снизить число проводимых инвазивных процедур, при этом существенно уменьшить частоту рождения детей с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями и перинатальную смертность.