Под мужским углом зрения решили посмотреть на проблему рака молочной железы (РМЖ) эксперты, участвовавшие в сателлитном симпозиуме компании «Промомед», который прошел 12 декабря 2025 г., став одним из наиболее заметных и дискуссионных событий научной программы XXIX Российского онкологического конгресса.

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ

Модератор симпозиума, доктор медицинских наук М.Ю. Федянин, зав. кафедрой онкологии ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», руководитель департамента науки ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» и службы химиотерапевтического лечения ММКЦ «Коммунарка», открыл мероприятие докладом «Перспективный взгляд. Будущее лекарственной терапии РМЖ». Михаил Юрьевич заявил, что его задача — сделать своеобразную подводку к выступлениям коллег, которые расскажут о трендах современной химиотерапии (ХТ) РМЖ и инновационных продуктах, появившихся в арсенале врачей в последние годы, а также признался, что его всегда интересовало, в какую сторону движется разработка перспективных препаратов в этой области. Подходы к терапии быстро меняются, лечение РМЖ становится все более персонализированным, учитывающим дополнительные характеристики конкретного пациента, а химиопрепараты — все более сложными с точки зрения структуры и технологичности производства, что не может не вызывать интерес.

Спикер предложил оценить возможности ХТ РМЖ в зависимости от его подтипа, заметив, что, например, в отношении люминального РМЖ предпринимаются попытки воздействия на уже известные мишени в разных линиях терапии (первой, второй, а также в рамках адъювантной терапии пациенток с люминальным HER2- РМЖ) ингибиторами циклинзависимых киназ 4/6 (CDK4/6): «Движение здесь идет в направлении селективности препаратов, чтобы снизить токсичность ингибиторов CDK4/6. В доклинических экспериментах показано, что нежелательные явления гематологического характера в первую очередь реализуются за счет воздействия на CDK6, а противоопухолевый эффект — за счет CDK4. Поэтому стали появляться работы, демонстрирующие возможность создания селективных ингибиторов CDK4/6, показавшие высокую частоту (82 %) контроля болезни со значимым снижением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Это открывает новые возможности адъювантной терапии РМЖ при недостаточно выраженном эффекте, когда требуется длительное применение ингибиторов CDK4/6, но срок их использования ограничен токсичностью этих препаратов».

Другой подход — это воздействие на эстрогеновые рецепторы (ЭР) с помощью классических селективных антагонистов ЭР, селективных модуляторов, селективных деструкторов и деградеров, вызывающих убиквинтин-зависимое расщепление ЭР, и т.д. Спикер привел пример новой молекулы, сославшись на результаты международного многоцентрового рандомизированного открытого активно контролируемого КИ III фазы EMERALD. Его авторы сравнивали эффективность и безопасность препарата эласестрант (пероральный селективный деструктор РЭ) со стандартными вариантами лечения (фулвестрант или ингибитор ароматазы) у женщин и мужчин с люминальным HR+/HER2- распространенным РМЖ, у которых заболевание прогрессировало по крайней мере после одной линии эндокринной терапии. Хотя препарат не привел к значимому улучшению выживаемости без прогрессирования (ВБП) при первоначальной оценке результатов, последующий субанализ показал, что у пациентов с мутацией гена ЭР 1‑го типа (ESR1) при терапии эласестрантом заметно улучшаются ВБП и общая выживаемость (ОВ).

Далее Михаил Юрьевич рассказал о КИ III фазы SERENA‑6 другого препарата данного класса — камизестранта, в которое включили пациенток с HR+/HER2- распространенным РМЖ c мутацией ESR1 без признаков рентгенологического прогрессирования на терапии ингибиторами CDK4/6 вместе с ингибиторами ароматазы. Больных рандомизировали на две группы: одна получала камизестрант с ингибитором CDK4/6, другая продолжила прежнюю терапию. Авторы обнаружили значимое улучшение медианы ВБП у пациенток 1‑й группы — практически на 7 месяцев. «Данные по ОВ пока не получены, — сообщил М.Ю. Федянин, — но и уже имеющиеся результаты впечатляют. Это, наверное, одно из первых исследований, продемонстрировавших возможность всего по одному биомаркеру модифицировать лечение пациентки с РМЖ, добившись клинического успеха. Аналогичный эффект на ВБП у женщин с мутацией ESR1 обнаружился и у деструктора РЭ имлунестранта».

Михаил Юрьевич признался, что больше всего его вдохновляет вариант воздействия на РЭ с помощью деградеров (PROТAC), относящихся к так называемым молекулярным клеям (малым молекулам, способным связывать белки-мишени с внутриклеточными механизмами деградации). Изучение эффективности этих препаратов при РМЖ дошло уже до КИ III фазы, но сегодня ни в одной стране еще нет зарегистрированных препаратов данного класса.

Такие молекулы имеют в своем составе лиганд к РЭ и компонент, который притягивает убиквитин-зависимую лигазу, запускающую процесс протеолиза РЭ, причем вне зависимости от наличия мутации ESR1. Считалось, что такой механизм не будет зависеть от резистентности, связанной с возникновением вторичных мутаций. Однако это оказалось не так, хотя именно при РМЖ были получены первые позитивные результаты (улучшение ВБП, в том числе у пациентов с мутацией ESR1) в КИ III фазы эффективности и безопасности комбинации одного из подобных препаратов — вепдегестранта — и фулвестранта у пациенток с метастатическим HR+/HER2-РМЖ после одной-двух линий эндокринотерапии, одна из которых включала ингибиторы CDK4/6. Первичным критерием эффективности была ВБП больных с мутацией в гене ESR1 и во всей группе пациенток. И если во всей группе ВБП значимо улучшить не удалось, то в группе mESR1 относительный риск прогрессирования уменьшился на 49 %, медиана ВБП увеличилась с двух до пяти месяцев. После полученных результатов вепдегестрант был подан на регистрацию в FDA.

Еще один вариант воздействия на опухолевую клетку при РМЖ связан с другим механизмом возникновения резистентности, а именно с активацией сигнального пути PI3K/Akt. «Мы уже давно работаем с алпелисибом, — сообщил докладчик. — Препарат спорный, довольно токсичный, но сейчас появляются ингибиторы PI3K/Akt нового поколения с меньшей токсичностью и большей эффективностью. В качестве примера можно привести капивасертиб — селективный ингибитор киназной активности всех трех изоформ Akt (протеинкиназы B), показавший эффективность в отношении ВБП при альтерациях в данном сигнальном пути у больных с HR+ распространенным РМЖ, в частности при мутации в гене Akt. При этом у нас еще есть ингибитор PI3K нового поколения инаволисиб, улучшивший медиану ОВ до 34 месяцев во 2‑й и 3‑й линиях терапии пациентов с распространенным РМЖ с мутацией в гене PIK3СА. Нет сомнений, что данный препарат найдет применение в клинической практике, но мне больше интересны совсем новые мишени, например КАТ6 при люминальном РМЖ. Эта мишень играет роль в модификации работы ЭР, причем на уровне гистонов. Противоопухолевый эффект при ингибировании КАТ6 реализуется в том числе у пациентов с РМЖ, получавших ранее ингибиторы CDK4/6. В КИ I фазы было две когорты больных, у которых препарат применялся в монотерапии либо в комбинации с фулвестрантом. В монотерапии, если опухоль уже была резистентна к ингибиторам CDK4/6, частота объективных ответов (ЧОО) оказалась небольшой — всего 11 %. Но при продолжении терапии комбинацией ингибитора КАТ6 с фулвестрантом ЧОО достигла 30–40 % (в зависимости от линии лечения), а это уже немало».

Рассказывая о перспективных мишенях при лечении HER2+ РМЖ, Михаил Юрьевич остановился на новом гуманизированном биспецифическом моноклональном антителе (МАТ) под названием занидатамаб, направленном против двух неперекрывающихся доменов HER2. Хотя в монотерапии РМЖ занидатамаб показывал довольно скромные результаты, в комбинации с ХТ у больных, получавших ранее лечение анти-HER2‑препаратами, он увеличил ЧОО до 40 %. «Однако и это еще не предел, — высказал уверенность М.Ю. Федянин. — Вы представляете, что будет, если к этому биспецифическому МАТ дополнительно “подвесить” химиопрепарат? Оказывается, такая молекула уже существует, а в качестве химиопрепарата в ней использован ингибитор топоизомеразы I. Приведу результаты небольшого исследования, показывающего, что применение такого препарата при HER2+ РМЖ дает достаточно высокую ЧОО, а именно 52 % с медианой ВБП 16 месяцев, — на уровне результатов лечения трастузумабом дерукстеканом. Перспективным представляется также использование биспецифических МАТ вместе с конъюнгированными химиопрепаратами при HER2‑low-экспрессии (1+ или 2+) либо тройном негативном РМЖ. Такие молекулы уже изобретены, и их изучение очень интересно с точки зрения перспектив использования».

АРХИТЕКТУРА ПРОРЫВА

Член-корреспондент РАН Е.Н. Имянитов, руководитель референс-центра и отдела биологии опухолевого роста ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург), в докладе «Глубокий взгляд на архитектуру прорыва. От молекулярной структуры к клинической эффективности» раскрыл взаимосвязь молекулярных механизмов инновационных препаратов, подробно остановившись на передовом биспецифическом конъюгате «антитело — лекарственное средство», производство которого в ближайшее время будет запущено в России.

Евгений Наумович напомнил, что при создании биспецифических иммуноконъюгатов (биспецифических антител — БАТ) к антителу (АТ) с помощью специального линкера прикрепляют противоопухолевый препарат, чтобы доставить его в клетки злокачественного новообразования (ЗНО). HER2‑конъюгаты выполняют двойное действие, с одной стороны, ингибируя сигнальный каскад, который запускает развитие опухоли при РМЖ, а с другой — доставляя цитотоксические препараты к злокачественным клеткам, экспрессирующим HER2. Цитотоксический препарат обычно обозначают английским словом payload, которое переводится и как «полезная нагрузка», и как «оружие» или «ударная часть» (два последних значения используются в лексиконе военных).

После соединения с рецептором на поверхности опухолевой клетки биспецифический конъюгат подвергается эндоцитозу с формированием внутриклеточного пузырька — эндосомы, которая затем сливается с лизосомой. Под действием лизосомальных ферментов происходит расщепление этого комплекса, и высвободившийся препарат поступает либо в цитоплазму, либо в ядро, где находится мишень. Высвобождаясь, препарат может повреждать окружающие клетки опухоли, которые не несут на себе мишени (ведь при HER2+ РМЖ злокачественных клеток с рецептором эпидермального фактора роста человека 2‑го типа в составе опухоли может быть всего 10–30 %). Таким образом осуществляется байстендер-эффект (от английского bystander effect — «эффект свидетеля», «эффект соседства»), позволяющий компенсировать гетерогенность опухолевых клеток. Прогресс в создании подобных конъюгатов идет в направлении выбора правильных АТ и линкеров, а также, что особенно важно, в направлении расширения спектра прикрепляемых к антителам цитостатиков.

Первое поколение подобных препаратов разрабатывалось, по сути, в качестве прототипов на основе мышиных АТ. Когда же стали использовать гуманизированные или человеческие антитела, которые были стабильны в организме, выяснилось, что далеко не каждый цитостатик можно прикрепить к этому каркасу. Вторым поколением конъюгатов стали ингибиторы микротрубочек, но у них существовали свои ограничения: противоопухолевые препараты в таком тандеме не могут высвобождаться и воздействовать на соседние клетки, то есть не обладают эффектом байстендера. Зато этот эффект имеется у следующего поколения конъюгатов на основе ингибиторов топоизомеразы I (иринотекана).

«Идеальная мишень, — объяснил Евгений Наумович, — это еще и онкоген, но онкогенные специфические мишени встречаются достаточно редко, поэтому мы вынуждены применять другой подход: не нужно, чтобы рецептор выступал в роли драйвера опухолевого роста, достаточно, чтобы он просто был на поверхности клетки. В этом случае можно использовать конъюгаты не только при гипер- экспрессии HER2, но и при HER2‑low, когда рецептор не стимулирует опухолевый рост, а просто присутствует на опухолевой клетке, выступая в роли приманки».

Новейшим поколением конъюгатов стали БАТ, распознающие две мишени. Это может быть простая смесь двух антител, однако сегодня стали появляться препараты, представляющие собой одно антитело, которое за счет генноинженерных манипуляций распознает два разных рецептора. К таким препаратам, например, относится амивантамаб — человеческое БАТ к рецепторам EGFR и cMet.

Процесс создания БАТ достаточно сложный. Необходимо разработать структуру связывания тех участков, которые будут распознавать антигены, а также найти способ оптимально прикрепить к этой молекулярной структуре противоопухолевый препарат, выделив для этого определенный сайт на антителе. При этом нужно иметь в виду, что не каждый такой препарат способен сохранить противоопухолевые свойства, пройдя через агрессивную среду лизосом. Трудность состоит еще и в том, чтобы данная реакция (соединение препарата с АТ) была контролируемой и соотношение препарата на каждую молекулу было одинаковым: это важно для воспроизводимости эффекта.

«Сейчас такие БАТ представляют собой достаточно гетерогенные смеси, — сообщил спикер, — и, вопреки ожиданиям, мы видим достаточно высокую токсичность. Это связано с тем, что примерно лишь одна тысячная всего количества введенного препарата действительно доставляется в клетки опухоли, а вся остальная доза циркулирует в кровотоке, оказывая токсическое воздействие на организм. Отсюда идеи создания условно активированных антител, которые приводятся в действие с помощью тепла или ультрафиолета, чтобы сочетать локальное и системное влияние на клетки опухоли. Разработка адекватных линкеров — особенно трудная задача, потому что, с одной стороны, следует убедиться, что данный комплекс не будет распадаться в кровотоке, а с другой, необходимо быть уверенными, что его распад в клетке будет носить контролируемый характер».

Один из вариантов применения БАТ — привлечение иммунных клеток к подлежащим уничтожению клеткам опухоли: в этом случае БАТ выступает в качестве «мостика» между злокачественной клеткой, выставляющей на поверхность мишень, и иммунной клеткой. Например, таким образом можно привлекать к опухолевым клеткам натуральные киллеры (NK) — цитотоксические лимфоциты.

Далее Евгений Наумович обратился к характеристикам нового перспективного биспецифического конъюгата «антитело — лекарственное средство», которое не имеет пока собственного наименования и обозначается аббревиатурой TQB2102. Препарат включен в план рандомизированных клинических исследований (китайских и российских), в которых эффективность и безопасность TQB2102 сравнивают с трастузумабом эмтанзином у пациенток с HER2+ РМЖ. Хотя эти работы пока находятся на ранних этапах, исследуемый препарат уже продемонстрировал свою эффективность и безопасность, в частности в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании II фазы неоадъювантного назначения TQB2102 при местно-распространенном или раннем РМЖ с гиперэкспрессией HER2. Авторы исследования пришли к выводу, что суперсовременная высокотехнологичная структура уникальной молекулы TQB2102, нацеленной на два участка HER2, открывает новые возможности в терапии РМЖ.

«Помните обоснование совместного применения гуманизированных моноклональных АТ пертузумаба и трастузумаба? — обратился спикер к аудитории. — Оно заключалось в том, что два антитела — лучше, чем одно. И действительно, исследования показали, что эти два препарата, нацеленные на разные участки HER2, улучшают выживаемость женщин с HER2+ РМЖ. Теперь же вместо двух моноспецифических антител появляется возможность использовать одно биспецифическое».

К преимуществам БАТ перед моноспецифическими АТ можно отнести:

• усиление терапевтического эффекта — БАТ направляют специфические эффекторные клетки иммунной системы к опухолевым клеткам-мишеням, усиливая их цитотоксичность;

• большую специфичность связывания — БАТ, как уже говорилось выше, взаимодействуют с двумя различными поверхностными антигенами, создавая возможность одновременной блокировки двух различных путей патогенеза;

• оптимизацию расходов на создание препарата — использование БАТ позволяет снизить стоимость разработки и клинических исследований по сравнению с комбинированной терапией двумя моноспецифическими препаратами.

СОВРЕМЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ

Кандидат медицинских наук Д.Л. Строяковский, зав. отделением химиотерапии ГБУЗ «МГОБ № 62 ДЗМ», поделился опытом использования современных схем терапии в докладе «Современный взгляд на лечение пациентов с люминальным РМЖ». Данный тип РМЖ, при котором на клетках опухоли присутствуют рецепторы эстрогена и прогестерона, наиболее часто встречается в онкомаммологической практике (70 % всех случаев РМЖ) и, по существующему мнению, в целом неплохо поддается лечению, хотя и не всегда. Например, при люминальном HER2- РМЖ онкологу нередко приходится сталкиваться с прогрессированием заболевания, которое может произойти через 5–10 и даже 20 лет после, казалось бы, полного излечения от РМЖ. Так, например, при долгосрочном наблюдении у 26–37 % пациенток со II стадией люминального HER2- РМЖ разовьется прогрессирование. На III стадии заболевания эта цифра достигает почти 60 %.

При лечении люминального РМЖ используют разные группы препаратов: антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, ингибиторы CDK 4/6 и т.д. Какие же схемы терапии следует рассматривать как наиболее эффективные на современном этапе? Даниил Львович остановился на результатах DAWNA‑1 — мультицентрового рандомизированного исследования III фазы, запущенного в Китае 25 июня 2019 года, чтобы изучить эффективность комбинации ингибитора CDK4/6 далпициклиба (SHR6390) с антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР) фулвестрантом по сравнению с терапией фулвестрантом с плацебо во второй и последующих линиях терапии HR+/HER2- местно-распространенного или метастатического РМЖ у пациенток в постменопаузе, которые прогрессировали на эндокринной терапии и получили не более одной предыдущей линии ХТ по поводу рецидивного или метастатического заболевания.

Подавляющее большинство включенных в исследование больных (n = 361) получали ранее гормонотерапию (ингибитор ароматазы или тамоксифен, либо комбинация ингибитора ароматазы с тамоксифеном, либо переключение с ингибитора ароматазы на тамоксифен и наоборот). Большинство участниц КИ также получили ранее адъювантную или неоадъювантную ХТ. Спикер обратил внимание на то, что китайские пациентки прошли через так называемую резервную ХТ, отнеся данную формулировку к трудностям перевода: «Видимо, эти больные получали ХТ в качестве 1‑й линии лечения метастатического РМЖ». Примерно у 20–25 % пациенток клетки опухоли оказались прогестерон-негативными. «Эти женщины, — напомнил Даниил Львович, — имеют худший прогноз, и результаты их лечения несколько хуже, чем у пациенток, в чьих опухолевых клетках оба рецептора (к эстрогену и прогестерону) позитивны».

Пациентки были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы «далпициклиб + фулвестрант» (n = 241) и «плацебо + фулвестрант» (n = 120). Первичной конечной точкой исследования была медиана ВБП, составившая 7,2 месяца в группе монотерапии фулвестрантом и удвоившаяся в группе пациенток, получавших комбинацию фулвестранта с далпициклибом (15,7 месяца). Риск прогрессирования или смерти в группе далпициклиба был на 58 % ниже по сравнению с группой плацебо. ЧОО в группе далпициклиба равнялась 27 %, в группе монотерапии фулвестрантом — 20 %. Риск начала первой последующей ХТ в группе далпициклиба был снижен на 53 % по сравнению с группой плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями (степень III–IV) в группе далпициклиба оказались нейтропения (84,2 %) и лейкопения (62,1 %).

Комбинация далпициклиба с фулвестрантом достоверно улучшает ВБП по сравнению с монотерапией фулвестрантом во 2‑й и последующей линиях гормонотерапии метастатического HR+/HER2- РМЖ, а значит, может быть рассмотрена в качестве нового варианта лечения пациенток с данным типом опухоли, которые прогрессировали на предыдущей эндокринной терапии.

Даниил Львович обратил внимание на подгрупповой анализ исследования, показавший, что достоверные различия наблюдались во всех подгруппах, кроме пациенток с гормонорезистентным РМЖ (прогрессирование на предыдущей линии гормонотерапии в сроки менее 6 месяцев) и получивших ранее ХТ. Докладчик сказал, что этот результат ожидаем, и объяснил его так: «Мы прекрасно знаем: если больной ранее получал лечение по поводу метастатического процесса ингибитором ароматазы, опухоль является вторично гормонорезистентной. А что такое вторичная гормонорезистентность? Это две возможные ситуации. Первая — прогрессирование эстроген-положительного РМЖ на фоне адъювантной гормонотерапии после первых двух лет ее применения или в первый год после окончания терапии. Вторая — прогрессирование заболевания у больных с метастатическим люминальным РМЖ после 6 месяцев от начала эндокринотерапии (ЭТ). Больные, у которых прогрессирование произошло в срок до 6 месяцев ЭТ, считаются первично гормонорезистентными, отсюда и отсутствие достоверных различий в данной подгруппе больных. Гормонорезистентные пациенты, по всей видимости, не выигрывают от применения фулвестранта с ингибиторами CDK4/6, что было показано и в других исследованиях. Нам важно, чтобы у больных РМЖ работали оба компонента лечения: и гормонотерапия, и ингибиторы CDK4/6. Если гормонотерапия не дает эффекта, то один только ингибитор CDK4/6, по всей видимости, действует не очень сильно. Например, в исследовании эффективности палбоциклиба PALOMA‑3 гормонорефрактерные больные даже несколько проиграли в ОВ по сравнению с пациентами на монотерапии».

Симпозиум завершился оживленной дискуссией экспертов о ближайшем будущем терапии люминального РМЖ, причем особое внимание в этом обмене мнениями было уделено роли междисциплинарного сотрудничества и внедрению отечественных инноваций в клиническую практику.