Одно из самых частых осложнений лечения ингибиторами контрольных точек (ИКТ) иммунного ответа — иммуноопосредованные эндокринопатии: при монотерапии ИТК их доля доходит до 10 %, а при комбинированном лечении — до 30 %. Об этой проблеме рассказывает кандидат медицинских наук Ксения Андреевна Саранцева, научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 3 отдела лекарственного лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

— Высокая эффективность применения ИКТ доказана при многих злокачественных новообразованиях (ЗНО). С каждым годом растет число завершенных клинических исследований, посвященных этой теме. Расширяется спектр одобренных показаний к применению моноклональных антител (мАТ) данного класса. Уже семь анти-CTLA4-, анти-PD1- и анти-PD-L1-препаратов доступны нашим больным (ипилимумаб, пембролизумаб, ниволумаб, пролголимаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб). А самое важное для наших пациентов, что, пусть и досадно медленно, но все же в России растет число ИКТ, назначаемых по федеральным и региональным льготным спискам.

— Спектр нежелательных явлений (НЯ) при применении ИКТ отличается от токсического действия других противоопухолевых препаратов?

— Да, поскольку эти реакции имеют иммуноопосредованную природу и специфический механизм развития — аутоиммунное воспаление. Наряду с системными расстройствами (слабость, утомляемость, лихорадка) при этом встречаются поражения практически всех органов:

• кожные (сыпь, зуд) занимают первое место по распространенности;

• желудочно-кишечные (диарея, колит, гепатит, панкреатит) находятся на втором месте;

• третье место принадлежит поражениям желез внутренней секреции (деструктивный тиреоидит, аутоиммунный инсулиновый синдром, гипофизит с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности и т.д.);

• далее следуют легочные поражения (пневмонит, плеврит);

• ревматологические (артралгия);

• неврологические (двигательные и чувствительные нарушения);

• почечные (разные формы нефритов);

• гематологические (анемия, цитопения);

• кардиоваскулярные (миокардит);

• офтальмологические (конъюнктивит, кератит, блефарит, увеит).

Противоопухолевое действие ингибиторов иммунных контрольных точек основано на блокаде сигнальных путей CTLA-4 и PD-1/PD-L1 и усилении противоопухолевой активности лимфоцитов. Это естественные «тормоза» иммунной реакции. В здоровом организме они предотвращают ее избыточность в ответ на повреждение или воспаление. Внешнее воздействие на ИКТ способно привести к дисбалансу в иммунологической толерантности и вызвать бесконтрольный иммунный ответ с возможным развитием аутоиммуноподобных/воспалительных побочных реакций, вызывающих повреждение нормальных тканей и органов, в том числе кожи, желудочно-кишечного тракта, печени, легких, эндокринной системы и так далее. Подобные неблагоприятные реакции называются иммуноопосредованными нежелательными явлениями (иоНЯ).

Но тот же самый усиленный иммунный ответ в определенном смысле становится благом для больного, правда, насколько нам известно, только при развитии тиреоидных НЯ, то есть когда речь идет о поражениях щитовидной железы (ЩЖ).

— Поясните, пожалуйста!

— По непонятной пока причине появление тиреоидных побочных эффектов иммунотерапии ассоциировано с повышением эффективности такого лечения и ростом общей выживаемости (ОВ) пациентов. Например, в одном исследовании из 200 участников, получавших ниволумаб, у 34 % больных развилась тиреоидная патология. И при манифестном (но не бессимптомном) клиническом течении тиреоидных НЯ наблюдалось увеличение ОВ по сравнению с таковой у больных без поражения ЩЖ (16,1 против 13,6 месяца соответственно). В другой работе при участии 51 получавшего пембролизумаб пациента с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) отмечалось существенное увеличение ОВ больных при развитии тиреоидной дисфункции: медиана ОВ составила 40 месяцев по сравнению с 14 месяцами у пациентов без патологии ЩЖ, возникшей на фоне лечения.

— Назовите характерные клинические особенности таких НЯ.

— Эти побочные эффекты встречаются при монотерапии ИКТ примерно у 10 %, а при комбинированном лечении — почти у 30 % пациентов (метаанализ 38 исследований, n = 7551). А самая важная и оптимистическая для практического онколога особенность тиреоидных НЯ заключается в том, что своевременная и грамотная диагностика таких расстройств и назначение заместительной гормонотерапии дают возможность продолжить иммунотерапию основного заболевания в полном объеме у большинства больных. Но есть, к сожалению, и плохие новости: примерно в половине случаев такие НЯ необратимы — утраченные функции ЩЖ восстановлению не подлежат. Это может случиться даже при оптимальной лекарственной терапии НЯ. Огорчает и то, что предикторы подобных побочных эффектов пока остаются мало понятными, как и алгоритмы их профилактики.

Для иммуноопосредованных НЯ также характерны:

• крайне вариабельное время реализации. Описаны случаи развития НЯ и сразу после первой инфузии, и спустя несколько лет после последнего введения препарата; 

• как правило, инициально стертая клиническая картина ввиду тяжести проявлений основного онкологического заболевания или в ситуациях одновременного полиорганного проявления НЯ;

• быстро прогрессирующее течение в отличие от классических аутоиммунных заболеваний эндокринной системы;

• жизнеугрожающий характер при несвоевременной диагностике, особенно при гипофизите с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности, микседематозной коме, тяжелом тиреотоксикозе, фульминантном сахарном диабете (СД).

Среди иммунных осложнений в целом наиболее часто встречаются тиреоидиты, а среди тиреоидных НЯ преобладает деструктивный тиреоидит.

— Есть ли особенности поражения органов эндокринной системы при использовании ИКТ различных групп?

— Да, например, гипофизит чаще выявляется при назначении анти-CTLA-4-мАТ, в частности ипилимумаба, а дисфункции ЩЖ — при терапии с помощью анти-PD-1-мАТ ниволумаба, пембролизумаба, пролголимаба.

— Прогнозирование таких НЯ уже возможно?

— Четких и доступных критериев их высокого риска пока нет, но в одном крупном исследовании (n = 179) было доказано, что любое заболевание ЩЖ, предшествовавшее началу иммуноонкологической терапии, служит достоверным фактором риска развития тиреоидного НЯ. При этом не было выявлено корреляции самого НЯ с типом опухоли, иммуноонкологическим препаратом, возрастом, полом и типом поражения железы. У 33 из 53 пациентов тиреоидное НЯ развилось в первые 2 месяца после начала лечения. На этапе диагностики, а также для оценки эффективности противоопухолевой терапии часто проводится позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Поэтому достаточно интересной представляется оценка результатов ПЭТ как прогностического фактора при развитии тиреоидных НЯ. В ретроспективном исследовании 67 пациентов с такими НЯ было доказано, что повышенное поглощение 18-фтордезоксиглюкозы щитовидной железой при ПЭТ может служить предиктором последующего развития клинически явного тиреоидита на фоне терапии ниволумабом.

— Каковы самые ранние признаки подобных нарушений?

— Самая частая форма поражения ЩЖ на фоне терапии ИКТ — деструктивный тиреоидит. Он может протекать с чередованием тиреотоксической и гипотиреоидной фаз с последующим исходом в стойкий гипотиреоз. Чаще всего приходится наблюдать первоначальное развитие гипертиреоза на фоне иммунного поражения ткани ЩЖ. Но гиперпродукции гормонов в этом случае нет. А повышение их концентрации обусловлено разрушением тиреоцитов с выходом накопленных внутри клетки гормонов в кровь.

Далее через 1–3 месяца на фоне массивных повреждений ткани ЩЖ диагностируется уже тяжелый гипотиреоз с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) до 80–150 мЕд/л. В обычной практике (вне применения иКТ) заболевание чаще всего бывает самолимитирующимся, с восстановлением функции железы через несколько месяцев. В ряде случаев пациентам с деструктивным тиреоидитом, не связанным с иммунотерапией, даже не требуется лечение. Однако при поражении ЩЖ на фоне иммунотерапии самопроизвольного восстановления функции этого органа чаще всего не наблюдается. Поэтому таким пациентам необходима заместительная терапия левотироксином в высоких дозах.

— Итак, на первой стадии тиреоидных НЯ чаще всего развивается гипертиреоз. Отличаются ли его клинические симптомы от таковых при классических аутоиммунных заболеваниях ЩЖ?

— Отличий практически нет. Причем первые симптомы гипертиреоза часто остаются нераспознанными ввиду тяжести проявлений основного заболевания. Это, к сожалению, приводит к несвоевременной диагностике, ухудшению состояния пациента и возможному развитию осложнений.

Диагностика гипертиреоза, как правило, не вызывает затруднений. Она базируется на оценке уровня ТТГ. Рекомендуется оценивать функцию железы до первого введения иммуноонкологического препарата и далее каждые 4–6 недель или перед каждой новой инфузией. При появлении сомнений в определении патогенетического механизма развития гипертиреоза целесообразно провести ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ с оценкой кровотока. Он будет снижен при деструкции тиреоидной ткани и усилен при болезни Грейвса, достаточно редком НЯ. Сцинтиграфия щитовидной железы с целью дифференциальной диагностики — еще более информативный, но и более дорогостоящий метод.

— А какое лечение назначают при тиреоидных НЯ?

— Оно зависит от их тяжести по шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events — общие терминологические критерии НЯ). Любое НЯ подразделяется на 5 степеней от легкой (CTCAE 1) до крайне тяжелой (CTCAE 4–5). Сегодня используется 6-я версия (2022) данной классификации. При легких и умеренных тиреоидных НЯ (CTCAE 1–2) рекомендуется определение ТТГ с последующей оценкой свободного Т4 и заместительной терапией левотироксином натрия при ТТГ > 10 мЕд/л при субклиническом или бессимптомном гипотиреозе (стартовая доза — 1 мкг/кг). Если в анамнезе были случаи фибрилляции предсердий или пациент страдает ишемической болезнью сердца (ИБС), терапию начинают с минимальной дозы левотироксина натрия (25 мкг в сутки). При снижении уровня свободного Т4 на фоне нормального или сниженного ТТГ возникают подозрения на вторичный гипотиреоз на фоне гипофизита. Тогда необходимо определение утреннего кортизола сыворотки крови для исключения вторичной надпочечниковой недостаточности.

При развитии манифестного гипертиреоза с явными клиническими симптомами следует рассмотреть терапию β-блокаторами. Необходимо направить пациента к эндокринологу, а также проверить уровень тиреоидных гормонов при следующем введении ИКТ. При деструктивном тиреоидите в тиреотоксической фазе можно использовать не только β-блокаторы, но и глюкокортикостероиды (ГКС). Это основные препараты при лечении практически всех тяжелых иммуноопосредованных НЯ.

— Как помочь пациенту в наиболее тяжелых случаях тиреоидного поражения 3–4-й степени?

— Безотлагательно перевести его в палату интенсивной терапии. Продолжение лечения основного заболевания будет зависеть от выраженности побочных эффектов. При 1–2-й степени терапию ЗНО можно продолжить. При 3-й степени рекомендуется отложить введение ИКТ и назначить перорально преднизолон, а при необходимости и антитиреоидные препараты.

При гипертиреозе 4-й степени следует отменить ИКТ и в течение трех дней парентерально вводить метилпреднизолон (1–2 мг/кг/сутки). Только после этого пациента можно перевести на пероральный прием преднизолона с постепенной отменой в течение 1 месяца. Некоторые эксперты не рекомендуют назначать тиреостатики в комбинации с ГКС при деструктивном тиреоидите из-за возможного усиления цитолитического процесса в ткани железы. Однако есть и другое мнение. Из-за достаточно редкого развития эндокринных НЯ 3–4-й степени и с учетом высокой клинической значимости ИКТ в лечении ЗНО данный вид иммунотерапии не должен прерываться. Поэтому необходимо уделять повышенное внимание своевременному выявлению и лечению НЯ.

На рисунке представлен современный алгоритм ведения пациента с тиреоидными побочными эффектами.

— На чем основывается ваш опыт ведения пациентов с НЯ?

— С 2014 по 2019 г. в химиотерапевтическом отделении № 17 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина моно- или комбинированную ИКТ-иммунотерапию получили 197 пациентов с НМРЛ и 48 — с гепатоцеллюлярным раком (всего 245 больных). У 8,9 % из них были диагностированы эндокринопатии, связанные с проводимой иммунотерапией. Чаще всего это были гипертиреозы с исходом в гипотиреоз. В одном случае развилась надпочечниковая недостаточность 3-й степени с ярко выраженной клинической картиной (гипотонией, нестабильной гемодинамикой, электролитными нарушениями) в сочетании с гипотиреозом 2-й степени. У одного пациента был диагностирован СД 1-го типа.

Практически у всех пациентов эндокринопатия возникла в начале лечения (медиана до развития НЯ — 3,5 курса иммунотерапии), что не повлияло на его продолжение. Госпитализация потребовалась двум пациентам с надпочечниковой недостаточностью и СД, нуждавшимся в коррекции НЯ и подборе заместительного лечения в условиях отделения интенсивной терапии. В то же время постоянная заместительная гормональная терапия после развития НЯ требовалась всем пациентам. Терапия ГКС потребовалась больному с надпочечниковой недостаточностью и пациенту с деструктивным тиреоидитом. Не было отмечено значимого влияния пола, возраста, общего состояния, линии терапии, наличия или отсутствия объективного ответа на развитие иммуноопосредованной эндокринопатии. Необходимо продолжить поиск предикторов риска возникновения побочных реакций при терапии ИКТ для разработки алгоритмов профилактики таких расстройств. Эта цель отражает основную направленность современной персонализированной медицины.

                                                                                                                                                                                                                  Александр Рылов, к.м.н.