В рамках состоявшегося в апреле XVII Московского городского съезда эндокринологов «Эндокринология столицы — 2021» прошло секционное заседание «Актуальные вопросы диагностики и лечения эндокринных заболеваний». С докладом «Остеопороз, лечение до достижения цели» на этом мероприятии выступила д.м.н. Жанна Евгеньевна Белая, заведующая отделом нейроэндокринологии и остеопатий, профессор кафедры эндокринологии Института высшего и дополнительного образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава РФ.

— Зададимся вопросом,— начала свое выступление Ж.Е. Белая,— что значит достижение цели в лечении остеопороза (ОП)? Наша ключевая терапевтическая цель — предупредить переломы. А цель суррогатная — добиться оптимальных цифр минеральной плотности кости (МПК) и других показателей костного обмена. Согласно Т-критерию МПК, предложенному Всемирной организацией здравоохранения, остеопорозом считается состояние, при котором этот показатель оказывается ниже –2,5. Если Т-критерий находится в пределах от –2,5 до –1,0 SD, речь идет об остеопении. Нормальное же значение показателя — от –1,0 до 0 SD.

Исследования доказали, что существует тесная взаимосвязь между Т-критерием МПК проксимального отдела бедренной кости и риском клинического перелома любой локализации. При снижении Т-критерия от 0,5 до –3,0 ожидаемый риск перелома возрастает более чем в три раза: от 4 до 13 %. Еще более значимым фактором риска нового перелома костей у пациенток с ОП (обследовались женщины старше 70 лет) является предшествующий недавний перелом, произошедший в течение 2 лет или раньше. Дополнительными факторами риска остеопоротических переломов служат малотравматичные переломы бедра у родителей пациента и прием глюкокортикоидов.

— Сейчас в России доступны шесть препаратов против остеопороза,— сообщила Ж.Е. Белая.— Это бисфосфонаты (алендроновая, ризендроновая, ибандроновая и золендроновая кислоты), а также препарат деносумаб — полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL). Все эти средства используются для антирезорбтивной терапии остеопороза, причем их применение не ограничено по продолжительности. Основой для такой рекомендации стали клинические исследования с 10-летним периодом наблюдения. С целью анаболической же терапии остеопороза российские пациенты могут получать терипаратид — лекарство из группы паратгормонов и его аналогов. Лечение данным препаратом строго ограничено сроком 2 года независимо от полученного терапевтического результата.

НЕПРОСТОЙ ВЫБОР

В борьбе с остеопорозом,—заявила эксперт,— эндокринолог часто сталкивается с выбором: что же назначить пациенту — бисфофонаты или деносумаб? Действие этих лекарств заметно отличается, о чем должен знать каждый врач.

Результаты исследования эффективности золендроновой кислоты, применяемой раз в 18 месяцев при остеопении у женщин старше 65 лет, доказали высокую эффективность такой терапии. Риск первого перелома любой локализации снижался на 37 %, внепозвоночного перелома — на 34 %, симптоматического перелома — на 27 %. Наконец, в группе женщин, получавших золендроновую кислоту, патологическое уменьшение роста, обусловленное остеопорозом, было достоверно менее выражено, чем в контрольной группе. В то же время анализ результатов клинических исследований доказал, что прекращение терапии бисфосфонатами на 1–2 года ассоциируется с повышением риска переломов на 20–40 %, особенно переломов тел позвонков.

Терапия деносумабом способствовала неуклонному увеличению МПК позвоночника и бедра на протяжении 10 лет. При этом другие антирезорбтивные препараты на основе алендроновой, ризендроновой, ибандроновой и золендроновой кислот после 4 с половиной лет лечения уже не демонстрировали дальнейшего увеличения МПК бедра. К тому же деносумаб вызывал большее снижение уровней маркеров костной резорбции по сравнению с другими антирезорбтивными препаратами, что может способствовать и более выраженному увеличению МПК на фоне применения деносумаба в раннем и долгосрочном периоде.

В данном исследовании маркером костной резорбции и показателем остеокластической активности был выбран уровень сывороточной концентрации С-терминального телопептида коллагена типа I (СТХ). Более выраженное уменьшение сывороточного СТХ на фоне лечения деносумабом свидетельствует о том, что препарат в большей степени подавляет активность остеокластных процессов, а значит, и прогрессирование самого заболевания, чем другие антирезорбтивные средства.

ИССЛЕДОВАНИЕ FREEDOM

— Увеличение МПК бедра на фоне применения бисфосфонатов может быть ограничено из-за их недостаточного воздействия на костную кортикальную ткань,— предупредила Ж.Е.Белая. В клиническом исследовании было доказано, что применение золендроновой кислоты в течение 3 лет приводит к повышению МПК бедренной кости только в трабекулярной, но не в кортикальной костной ткани, тогда как деносумаб действует и там, и там. Возможно, именно поэтому терапия данным препаратом, как показало исследование FREEDOM (2017), на протяжении 10 лет была ассоциирована с постоянным увеличением МПК, низкой частотой развития переломов и нежелательных явлений (НЯ). Ни у одного участника этого исследования с высоким риском переломов за эти 10 лет не появились побочные эффекты, из-за которых пришлось бы отменить препарат. Зато на фоне терапии бисфосфонатами уже через 2 года начинает расти частота двух наиболее характерных побочных эффектов — атипичных переломов и остеонекроза челюсти.

— Лечение деносумабом не просто сохраняет свою противопереломную эффективность в течение 10 лет, а приводит к дальнейшему снижению частоты невертебральных переломов от 4-го до 10-го года терапии по сравнению с первыми тремя годами,— подчеркнула Жанна Евгеньевна.— При терапии же бисфосфонатами после 6 лет их непрерывного применения терапевтический эффект ускользает не только по отношению к МПК, но и к противопереломной активности этих лекарств.

РЕКОМЕНДАЦИИ ЭКСПЕРТОВ

— Расскажу теперь еще об одном направлении уже известного нам исследования FREEDOM,— продолжила Ж.Е. Белая.— Цель этой работы заключалась в том, чтобы изучить качество костного матрикса в биоптатах гребня подвздошной кости у 72 женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших деносумаб в течении 10 лет. После такой терапии степень минерализации костной ткани, отражающей ее качество и устойчивость к переломам, оказалась выше, чем после лечения бисфосфонатами.

Правда, плато минерализации на фоне терапии деносумабом достигалось позднее — лишь через 5–6 лет против 2–3 при использовании бисфосфонатов. Кроме того, на фоне лечения первым препаратом степень кристаллизации увеличивалась, а после терапии вторыми — уменьшалась. Степень кристаллизации — еще один чуткий маркер костной резорбции: его определяют по соотношению размера кристаллов апатита в кости к показателю совершенства их строения. Подобное различие в степени кристаллизации, по мнению докладчика, обусловлено тем, что бисфосфонаты встраиваются в костную ткань, а деносумаб — нет. Чем выше степень кристаллизации кости, тем она считается более зрелой и прочной.

Благодаря исследованию FREEDOM также выяснилось, что, если терапия деносумабом прекращается, уже в ближайшее время МПК начинает снижаться, а уровень СТХ-1 — увеличиваться. Это значит, что остеопороз быстро перешел в наступление и врач должен продолжить терапию каким-то другим препаратом.

— Как же защитить наших пациенток, у которых прекратилось лечение деносумабом, от этого наступления болезни? — спросила эксперт.—Клиническое 24-месячное исследование доказало, что переход с деносумаба на терапию алендронатовой кислотой предотвращает потерю костной ткани в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра. А следовательно, у женщин не только сохраняются, но и приумножаются результаты борьбы с остеопорозом, достигнутые во время лечения деносумабом.

О необходимости применения бисфосфонатов после отмены деносумаба говорится также в резолюции совета экспертов Российской ассоциации по остеопорозу (РАОП, 2018). Специалисты рекомендуют продолжать лечение деносумабом в течение до 10 лет у лиц с высоким риском переломов, а именно при наличии в анамнезе пациентки низкоэнергетических переломов тел позвонков, проксимального отдела бедра или множественных переломов периферических костей. У лиц с умеренным риском переломов (низкая МПК, но без предшествующих переломов) лечение деносумабом должно проводиться не менее 3 лет при невозможности контролировать МПК или до достижения цели—увеличения МПК по Т-критерию до –2,0 SD и выше, но обязательно при отсутствии низкотравматических переломов во время лечения.

Через 6 месяцев после последней инъекции деносумаба всем пациентам рекомендуется назначение таблетированных бисфосфонатов или золендроновой кислоты. Перед ее использованием необходим дополнительный перерыв до 65 дней.

ПЕРСОНИФИКАЦИЯ ТЕРАПИИ

В клинических рекомендациях по остеопорозу Минздрава РФ (2021) указания по использовании бисфосфонатов и деносумаба сформулированы несколько иначе. Женщинам с постменопаузальным остеопорозом при достижении клинического эффекта терапии (МПК до –2,0 SD по Т-критерию в шейке бедренной кости и отсутствие новых переломов) рекомендовано на 1–2 года прекратить терапию бисфосфонатами с последующим динамическим наблюдением.

Пациентам с переломами тел позвонков, бедренной кости или множественными переломами в анамнезе рекомендуется продолжить непрерывное длительное лечение остеопороза. Пациентам с остеопорозом без переломов в анамнезе рекомендуется лечение деносумабом до достижения МПК по Т-критерию до –2,0 SD и выше в шейке бедренной кости, а также поясничных позвонках. Во всех случаях отмены деносумаба необходим перевод на терапию бисфосфонатами.

— Лечение остеопороза до достижения цели позволяет персонифицировать ведение пациента на каждом этапе терапии,— заявила Ж.Е. Белая.— Больные с высоким риском переломов должны получать самое эффективное лечение. Всегда используйте преимущества последовательной терапии! Максимизируйте пользу, минимизировав риски. На каждом этапе необходимо обсуждение следующей цели с пациентом для повышения приверженности лечению. Деносумаб и терипаратид включены в схему последовательной терапии остеопороза, в то время как лечение бисфосфонатами может прерываться у больных с низким риском переломов для оптимизации пользы и риска.