Механизмы комменсализма между бактериями, ассоциированными с бактериальным вагинозом (БВ), и патогенез этой вагинальной инфекции еще далеки от полного понимания и, более того, противоречивы, что создает неопределенность в выборе средств для ее лечения.

ПРОБЛЕМА — ОДНА, ТОЧКИ ЗРЕНИЯ — РАЗНЫЕ

С открытия в 1954 г. Х.Л. Гарднером и С.Д.Дьюксом (H.L.Gardner, C.D.Dukes) Haemophilus vaginalis (ныне называемой Gardnerella vaginalis), которые считали этот микроорганизм единственным возбудителем БВ, пришло понимание полимикробной этиологии данного заболевания. Однако ни один из многочисленных микроорганизмов, выделенных у пациенток с БВ, не является строгим патогеном — все они комменсалы, что привело к определению БВ как дисбактериоза (дисбиоза) влагалища, связанного с аберрантными изменениями его микробиома. В клинических рекомендациях (КР) РОАГ‑20191 бактериальный вагиноз определяется как «клинический полимикробный невоспалительный синдром, возникающий в результате замены нормальной микробиоты влагалища (виды Lactobacillus spp., продуцирующие молочную кислоту и перекись водорода) на повышенную генерацию многочисленных видов облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов, например Bacteroides/Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., G. vaginalis и др. Существует мнение, что БВ—самостоятельная нозологическая форма заболевания». Однако в настоящее время термин «невоспалительный» по отношению к БВ опровергается многочисленными исследованиями, свидетельствующими о высоком уровне провоспалительных цитокинов во влагалищном секрете, а отсутствие лейкоцитарной реакции объясняется продукцией сиалидаз, которые препятствуют миграции лейкоцитов к очагу воспаления (Orfanelli T. et al., 2014).

Что касается «замены» лактобактерий на анаэробные микроорганизмы, то уже известно, что у 67 % пациенток с БВ выделяют лактобактерии, но не L. crispatus и L. jensenii, продуцирующие D-молочную кислоту и перекись водорода и поддерживающие нормальное состояние микробиоты влагалища, а L. iners и L. gasseri, которые не обеспечивают колонизационной резистентности влагалища (Kalia N. et al., 2020).

Более того, некоторые зарубежные исследователи сущность БВ как заболевания ставят под сомнение (ReidG., 2018), а в МКБ‑10 равно как и в МКБ‑11 эта нозологическая единица отсутствует и, видимо, не случайно.

БВ не относят к ИППП, однако его эпидемиологический профиль говорит об обратном: исследователи отмечают, что эпизодический БВ связан с новым половым партнером, рецидивирующий—с постоянным; также увеличивается риск при нетрадиционных формах половых отношений и, наоборот, снижается в 2 раза при применении презерватива. Тем не менее ни в отечественных, ни в зарубежных КР до сих пор не предусмотрено проведение скрининга и лечение половых партнеров в отсутствие у них симптомов, даже в случае наличия рецидивирующего БВ у женщины

В ЧЕМ КОВАРСТВО БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА?

БВ — это состояние, которое представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, поскольку ассоциируется с неблагоприятными последствиями для репродуктивного здоровья, такими как воспалительные заболевания органов малого таза, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, а также связано с повышенным риском заражения ВИЧ.

Лечение БВ считают обязательным при наличии симптомов и лабораторном подтверждении диагноза, а во время беременности — даже в отсутствие клинических признаков при высоком риске выкидышей и преждевременных родов (наличие в анамнезе), а также перед внутриматочными манипуляциями (в т.ч. медицинским абортом) или оперативными вмешательствами на органах малого таза.

КОМПРОМИССЫ И КОНТРАДИКЦИИ В ВЫБОРЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Несмотря на то что после лечения БВ метронидазолом или клиндамицином частота рецидивов составляет от 30 до 50 % (а по последним данным — до 70 %) в течение одного года, их по-прежнему рекомендуют в качестве лекарственных средств (ЛС) первой линии терапии БВ (КР РОАГ‑20191 и IUSTI/WHO‑20182 ).

Многочисленные попытки поиска альтернативных ЛС привели к тому, что в качестве перспективных были выделены антисептики, пробиотики и «подкислители» влагалищной среды, включенные в КР РОАГ‑2019. Однако некоторые положения этого документа вызывают сомнения и требуют разъяснений.

АНТИСЕПТИКИ

Эффективность. КР IUSTI/WHO‑2018 дали «путевку в жизнь» антисептикам, включив деквалиния хлорид в альтернативные схемы лечения БВ. КР РОАГ‑2019, напротив, содержат весьма вызывающее заявление: «Контролируемых исследований других (помимо хлоргексидина — прим. авт.) антисептиков (деквалиния хлорида, повидон-йода) для сравнения их эффективности и безопасности с плацебо или стандартной терапией (метронидазолом или клиндамицином) не приводилось. Поэтому они не могут рекомендоваться для лечения и профилактики БВ». В качестве рекомендуемого средства указывается хлоргексидин в виде суппозиториев 16 мг со ссылкой на одно российское исследование, где показана его эффективность, сравнимая с вагинальным применением метронидазола (Кира Е.Ф. и соавт., 2010). Приводится также ссылка на метаанализ (Verstraelen Н. et al., 2012) с двумя рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), где сравнивается действие хлоргексидина в виде суппозиториев 150 мг (Ison С.А. et al., 1987) и геля 2,5 г на одно введение (Molteni В.et al., 2004) с метронидазолом 2 г внутрь однократно и 500 мг вагинально в течение 7 дней соответственно. Результаты подтвердили сопоставимую эффективность хлоргексидина по сравнению с метронидазолом. Однако следует отметить, что при использовании хлоргексидина у 20 % испытуемых были зарегистрированы побочные эффекты в виде жжения во влагалище.

В том же метаанализе оценили 6 кли‑ нических исследований (КИ) действия повидон-йода (ПВЙ) при лечении БВ (1 — неконтролируемое, 3 — в сравнении с бензидамином, хлоридом деквалиния и пробиотиком и 2 были плацебо-­контролируемыми), о которых авторы КР РОАГ не упоминают. В этих работах была показана эффективность ПВЙ в диапазоне 73,3–90 % (для сравнения в этом же обзоре эффективность деквалиния хлорида — 82,2 %, хлоргексидина в свечах—84 %). В данном обзоре не было РКИ, сравнивающего деквалиния хлорид с плацебо или антибиотиком, но упоминается одно многоцентровое РКИ с двойным слепым контролем, в котором проведено прямое сравнение результатов местного лечения вагинальных инфекций различной этиологии деквалиния хлоридом (10 мг) и ПВЙ (200 мг) курсом 1 р/сут в течение 6 дней для обоих препаратов (Petersen Е.Е. et al., 2002). Через 5–7 дней после окончания курса эффективность лечения БВ составила 82,2 и 76 % соответственно, неспецифического вагинита — 53,5 и 60 %, кандидозного вульвовагинита — 78,3 и 60 % (без статистически значимой разницы). Переносимость исследуемых препаратов составила 96,6 и 95,7 % соответственно.

В 2020 г. опубликовано прямое сравнительное исследование действия ПВЙ (10 %-ный р-р) и хлоргексидина (0,5 %-ный р-р) для обработки влагалища перед оперативным родоразрешением в сравнении с физиологическим раствором. Подавление роста колоний через 5–10 мин после применения было наиболее выраженным под действием ПВЙ: устранены более чем 99,9 % аэробных и анаэробных бактерий против аналогичного результата в отношении аэробных бактерий при обработке хлоргексидином (99,8 %), но не анаэробных, подавление роста которых отличалось незначительно от результатов при обработке физиологическим раствором.

Спектр антимикробной активности. Если обратиться к фармакологическим свойствам антисептиков и рас‑ смотреть спектр их антимикробной активности, то полученные результаты исследования вполне объяснимы. Согласно реестру ЛС, хлоргексидина биглюконат проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, оказывая бактерицидное, фунгицидное и вирулицидное действие (в отношении липофильных вирусов), деквалиния хлорид активен в отношении большинства грамположительных бактерий, в том числе Staphylococcus aureus, анаэробов Peptostreptococcus, грибов рода Candida (albicans, glabrata, tropicalis), грамотрицательных бактерий Gardnerella v., E. coli и др., простейших (Trichomonas v.).

Повидон-йод (ЛС Бетадин) является микробицидом более широкого спектра действия, способным инактивировать бактерии (в т. ч. Gardnerella v., E. coli, Staph. aureus), грибы (albicans, non-albicans, дерматофиты и др.), простейшие и некоторые вирусы (табл. 1), что делает оправданным его назначение при лечении заболеваний: вагинитов любой этиологии (бактериальной, грибковой, трихомонадной), бактериального вагиноза, хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной инфекции (в комплексе этиотропной терапии), генитального герпеса (снижает титры вируса герпеса второго типа на 92 %) и остроконечных кондилом (в качестве местного этиотропного препарата и для профилактики суперинфекции), вагинитов сочетанной этиологии (особенно оправдано).

Сравнительный метаанализ нескольких антисептиков и метронидазола с физиологическим раствором или без него в предоперационной подготовке показал, что орошение влагалища ПВЙ имело наибольшую вероятность снижения риска эндометрита (ОШ = 0,43), послеоперационных раневых инфекций (ОШ = 0,48) и лихорадки (ОШ = 0,58), а также эндометрита у рожениц (ОШ = 0,42) и при преждевременном разрыве плодных оболочек (ОШ = 0,21) (Roeckner J.T. et al., 2019).

В 2020 г. HaasD.M. с соавт. опубликовали систематический обзор и метаанализ (n = 7038), в котором сравнили 17 исследований с использованием ПВЙ, 3 — с хлоргексидином и одно — с бензалкония хлоридом. Показано, что применение антисептиков снижает риск возникновения эндометрита после кесарева сечения (ОШ = 0,41), раневой инфекции (ОШ = 0,62), лихорадочного состояния (ОШ = 0,64) и является простым и хорошо переносимым способом снизить вероятность развития инфекции после кесарева сечения.

Результаты исследований, выполненных проф. Тихомировым А.Л. с соавт., свидетельствуют об еще одном важном направлении применения ПВЙ — для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств (так как введение антибиотиков до операции не оправдано) в оперативной гинекологии.

Режим использования и комплаентность. Рекомендации по курсовому применению антисептиков и их сравнительной эффективности представлены в табл. 2. Применение 1 р/сут продолжительностью курса лечения не более 6–7 дней является наиболее приемлемым.

Влияние на лактобактерии. Известно, что некоторые антибактериальные препараты местного действия могут препятствовать росту лактобактерий или даже подавлять его, усугубляя нарушение баланса микрофлоры влагалища.

Neut C. с соавт. (2015) протестировали in vitro 17 антимикробных и антифунгальных препаратов, в том числе 3 антисептика, и определили, что для 2 из них (повидон-йод и комбинация хлорхинальдол/проместрин) показатели минимального ингибирующего разведения намного превышают пороговое значение 0,8 % и не влияют на рост исследуемых лактобактерий (табл. 3). Этот показатель для хлоргексидина глюконата был ниже указанного порога в отношении L. gasseri.

В проспективном РКИ проведено изучение эффективности свечей с ПВЙ (Бетадин) и капсул, содержащих лактобактерии Doderlein Med, при лечении БВ (Wewalka G. et al., 2002). Микробиологические исследования показали увеличение среднего количества лактобактерий во влагалище на 8‑й день после начала приема пробиотика, но снижение на 15‑й день. В отличие от этого количество лактобактерий у пациенток, получавших ПВЙ, уменьшилось на 1‑й неделе, но увеличилось на 2‑й. Численность условно-­патогенных микроорганизмов (Gardnerella, Bacteroides и Enterobacteria) уменьшилась в большей степени и с более длительным эффектом после лечения ПВЙ, чем после капсул, содержащих лактобактерии. Авторы делают вывод, что количество нативных (собственных) лактобактерий быстро растет, и они повторно колонизируют влагалище после лечения Бетадином, следовательно, нет необходимости дополнительно использовать пробиотики. ПВЙ нормализует кислотность вагинальной среды, тем самым создавая условия для быстрого восстановления нормальной микрофлоры влагалища и препятствуя развитию рецидивов вагинальной инфекции после лечения

ПРОБИОТИКИ

В систематическом обзоре van de Wijgert с соавт. (2020) проанализированы 22 вагинальных пробиотика, содержащих лактобактерии (некоторые с дополнительными активными ингредиентами). Пробиотические штаммы Lactobacillus при вагинальном введении обнаруживались во влагалище в период лечения, но никогда не сохранялись дольше, что позволяет предположить, что они не колонизируют влагалище. В то же время лактобак‑ терии показали свою потенциальную пользу для здоровья при иммуномодуляции и восстановлении здоровой микрофлоры в кишечнике и влагалище (Chee, W.J.Y. et al., 2020).

В отличие от российских рекомендаций (двухэтапный режим лечения с применением вагинальных свечей, содержащих лактобактерии на втором этапе) в зарубежных говорится, что одновременное применение метронидазола с пробиотиками для приема внутрь увеличивает продолжительность ремиссии БВ (на 51 %) и аэробного вагинита (на 71 %) (Heczko P.B., et al., 2015). Вагинальные пробиотики уступают этому действию пероральным — снижают ча­стоту рецидивов БВ на 20,5 %, удлиняют продолжительность рециди-ва на 28 % по сравнению с плацебо (Bohbot J.M. et al., 2018). Вагинальное введение лактобактерий не влияет на частоту рецидивов кандидозного вульвовагинита, но при совместном введении клотримазола и перорального пробиотика частота рецидивов уменьшалась на 58,4 и 70,8 % через 3 и 6 мес соответственно по сравнению с контрольной группой без введения лактобактерий (Russo R. et al., 2019).

МОЛОЧНАЯ КИСЛОТА

В систематическом обзоре Plummer E.L. с соавт. (2021) оценены 7 продуктов, содержащих молочную кислоту (МК), которые различались по вспомогательным веществам, концентрации МК и pH. Одно исследование показало, что МК эквивалентна метронидазолу, а в двух других—значительно ему уступает. Еще два исследования показали, что эффект МК превосходит отсутствие лечения, хотя эквивалентен плацебо. Продукты, содержащие МК, не оказали значительного влияния на состав ми‑ кробиоты влагалища.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Благодаря своим быстрым, мощным антимикробным свойствам широкого спектра действия и благоприятному профилю риск/польза (Bigliardi P.L. et al., 2017) повидон-йод был и остается значимым и важным средством лечения и профилактики острых и хронических инфекций у женщин.