О том, как сегодня развивается стратегия лечения циркадианных нарушений сна, о его молекулярных основах, о «сонно-образовании» поведал ведущий сомнолог России Геннадий Васильевич Ковров в разговоре с обозревателем нашего издания.

— Геннадий Васильевич, как повлияли открытия в фундаментальной нейробиологии на тактику лечения нарушений сна?

— Нейрохимия активно развивается после открытия в 1978 году нейропептида орексина, орексиновой системы и ее роли в регуляции бодрствования и сна. Главное назначение ансамбля орексинергических нейронов, как считается сегодня, это интеграция метаболических, эмоциональных и циркадианных сигналов для «подгонки» уровня бодрствования под текущие факторы внешней среды.

Избыточная активность орексинергической системы связана с бессонницей и панической тревожностью, а недостаточная — с нарколепсией, болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Но также и с ожирением, поскольку кроме регуляции сна/бодрствования эта система контролирует и ряд других функций. Орексинергических нейронов в нашем мозге немного — не более 80 тысяч — однако они имеют многочисленные аксональные связи.

Эксперименты показали, что искусственно синтезированные агонисты рецепторов орексина 1 и 2‑го типов вызывают пробуждение и бодрствование, а антагонисты — сон. На основе последних молекул был создан и в 2014 году зарегистрирован в США, а потом в Европе снотворный препарат суворексант — селективный обратимый антагонист орексиновых рецепторов (в 2021г в РФ отменена государственная регистрация суворексанта под торговым наименованием Белсомра).

— В чем отличие суворексанта от других снотворных препаратов?

— В отличие от большинства традиционных снотворных, действие которых основано на активации ГАМК-ергической системы, сон, наступающий под действием суворексанта, в значительной мере представлен фазой быстрых движений глаз.

В связи с этим сейчас проводятся исследования селективных антагонистов рецептора орексина 2‑го типа. Ожидается, что препарат на основе этой молекулы продемонстрирует не меньшую эффективность в борьбе с инсомнией, чем суворексант, но при этом будет вызывать структурно более «естественный» сон.

Мое отношение к суворексанту осторожное. У этого препарата большой период полураспада, поэтому он может вызывать дневную сонливость. Новый гипнотик, который может появиться на основе селективного антагониста рецепторов орексина 2‑го типа, возможно, будет обладать более коротким действием.

— Каков же основной современный арсенал снотворных средств?

— Главными инструментами фармакотерапии инсомнии остаются Z-препараты (3‑е поколение) с избирательным действием на определенный подтип ГАМК-А рецепторов и снотворные на основе бензодиазепинов (2‑е поколение). Последние имеют преимущества в терапии пациентов с тревожными расстройствами, аффективной напряженностью, неврозами, играющими важную патогенетическую роль в нарушениях сна.

Напомню, что третье поколение — это снотворные, не вызывающие привыкания, дневной сонливости и не нарушающие память и внимание. Их именуют Z-группой, так как названия этих препаратов начинаются с одной буквы: золпидем, зопиклон и залеплон. Это Z-препараты, представленные в РФ, в западных странах уже используется большее число таких лекарственных средств. Но я не думаю, что пациенты в результате получили какие-то принципиальные преимущества. Прироста новых препаратов среди бензодиазепиновых гипнотиков не происходит.

Среди снотворных средств 2 и 3‑го поколения идет определенное тактическое развитие: уточняются показания и режимы терапии для более адресного лечения пре-, интра- и постсомнических расстройств, для пациентов с различными сопутствующими психоэмоциональными нарушениями. Однако долговременные эффекты того и другого лечения еще остаются далекими от желаемых. И только их сочетание с когнитивно-поведенческой терапией сна (КПТС) повышает вероятность успеха.

Также я не вижу значимого развития в группе снотворных препаратов — агонистов мелатониновых рецепторов, которые становятся более чувствительными к действию эндогенного мелатонина, что и обусловливает снотворный эффект. Оба таких агониста — рамелтеон и тасимелте- он — в РФ не зарегистрированы, но я не уверен, что это серьезная потеря для наших пациентов.

— То есть можно сказать, что тема создания новых ГАМК-ергических и бензодиазепиновых гипнотиков себя исчерпала?

— Сказал бы осторожнее: уже созданные препараты таких групп появились потому, что механизмы их потенциального действия «лежали на поверхности» нейрохимии сна, то есть были самыми очевидными в проводимых исследованиях. Теперь же нам придется «закапываться» все глубже и глубже в молекулярные основы сна. Это будет долгий и трудный путь.

— Какими вы видите препараты совершенно нового действия?

— Возможно, новый класс гипнотиков удастся создать на основе белков теплового шока (HSP), или шаперонов. Но сначала кое-что поясню. В клетке должен поддерживаться определенный белковый состав, что достигается постоянным синтезом новых белков и удалением поврежденных. Являясь наиболее универсальными и структурно сложными биологическими макромолекулами, белки выполняют исключительно важную роль в процессах жизнедеятельности клетки. Вместе с тем из-за своего сложного строения они весьма уязвимы.

При этом, чтобы быть биохимически и функционально активными, они должны сохранять нативную трехмерную конформацию. Часть белков неспособны спонтанно принимать правильную структуру, поэтому нуждаются в «ремонтниках» — так называемых белках-шаперонах. Всего их к настоящему времени обнаружено около 330. Другое название этих молекул — белки теплового шока — появилось потому, что они сами и их усиленный синтез в клетках с целью «ремонта» поврежденных белков были обнаружены сначала именно при гипертермическом воздействии. А впоследствии — при более чем ста других вредоносных для организма событиях.

Если протективная работа шапероновой системы в мозге почему-то ухудшается (самая понятная пока причина — недостаточная экспрессия генов, кодирующих шапероны), то нефункционирующие белки или токсичные белковые продукты (наиболее знакомый неврологам β-амилоид) начинают откладываться в нейронах. Этот процесс сейчас активно изучается и рассматривается как вариант патогенеза нейродегенеративных заболеваний.

Важное открытие относительно шаперонов сделал Ю.Ф. Пастухов — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории термофизиологии Института эволюционной физиологии и биохимии им. Сеченова РАН, который более 10 лет занимался данной темой. Он доказал, что синтез этих белков резко возрастает во время быстрого сна. И сегодня считается уже бесспорным, что шапероновая система — это своеобразный «ночной работник», который в это время суток «ремонтирует» белки и удаляет из мозга их обломки, накопившиеся за день во время бодрствования. Так, белок β-амилоид может образовываться во время бодрствования и в здоровом мозге, но после сна уровень этих молекул падает. На фоне же инсомнии, даже после одной бессонной ночи, когда шапероны теряют работоспособность, уровень β-амилоида в мозге возрастает. Это было доказано и с помощью нейровизуализации американскими учеными в 2018 году.

Также в Институте эволюционной физиологии и биохимии было экспериментально продемонстрировано, что введение в мозг шаперонов оказывает выраженный сомногенный эффект. Очень надеюсь, что работа в этом направлении будет продолжаться. Возможно, ее итогом станет появление совершенно нового класса снотворных препаратов.

— Как развиваются в настоящее время методы терапии сна?

— Я бы назвал стратегическое направление лечения инсомнии «сонно-образованием», что подразумевает обучение пациента правилам здорового образа жизни, которые способствуют нормальному циклу сон/бодрствование. Вспомним профессора А.Я. Кожевникова, который еще в 1900 году написал учебник «Курс нервных болезней», где изложены теоретические и практические основы развития этого направления.

Сегодня КПТС — это равноважный «золотой стандарт» борьбы с хронической бессонницей наряду с фармакотерапией. Такое лечение воздействует на разные звенья патогенеза инсомнии: корректирует дисфункциональные убеждения относительно сна и последствий бессонницы, исправляет неправильные поведенческие установки, снижает уровень гиперактивации ЦНС. Сегодня КПТС часто используется уже в качестве 1‑й линии лечения расстройств сна и освобождает часть больных от необходимости приема лекарств. Применяемая в настоящее время КПТС включает 4 основные практики. Одна из них — ограничение сна — метод, состоящий в регулировании времени, которое пациент проводит в постели: предписывается проводить в постели время, максимально приближенное ко времени фактического сна.

Другая практика заключается в контроле стимуляции, то есть исключается любаяпосторонняя деятельность в постели, кроме сна и сексуальной активности. Эта методика способствует постепенному восстановлению положительной ассоциации между постелью и сном. Релаксационные методы включают остановку мысленного потока, дыхательные практики, мышечную релаксацию. Внутри имеющихся практик применяются различные приемы КПТС, но принципиально новые методики не появляются.

— Существуют ли физиотерапевтические методы терапии нарушений сна?

— Действительно, в этом направлении проводятся исследования, и есть интересные находки, так что перспективы для прогресса имеются. Однако пока «прорывного» инновационного физиотерапевтического метода лечения инсомнии не открыто. Все используемые сегодня методы по своей эффективности заметно уступают КПТС и лекарствам.

— Какова на сегодня в России «дорожная карта» пациента с инсомнией?

— Такими больными официально занимается невролог, так как специальности «сомнолог» в номенклатуре нет. Психиатр же лечит пациента с бессонницей только при наличии сопутствующих психиатрических заболеваний. Обычно неврологи способны помочь при нетяжелых случаях бессонницы. Если же их помощь не дает результатов, начинается долгий путь пациента в поисках специалиста-сомнолога. Найти невролога-сомнолога с сертификатом, выданным с разрешения и по правилам Минздрава РФ, пациенту оказывается зачастую весьма трудно, поскольку нет источника информации об этих специалистах. При этом надо понимать, что большинство врачей на просторах Интернета являются терапевтами или неврологами общего профиля. К сожалению, самообразования таких специалистов недостаточно для лечения «хитросплетений» такого кажущегося на первый взгляд простым состояния, как инсомния. Распространенная на Западе практика лечения инсомнии, с которой не справляется рядовой невролог, сертифицированным сомнологом должна действовать и в России. Кроме того, несомненно, существует потребность в единой информационной базе сертифицированных сомнологов.

— Каким образом врачи могут получить сертификат сомнолога?

— Его можно получить, например, по окончании образовательных курсов длительностью до двух месяцев, которые ассоциация «Национальное сомнологическое общество» проводит на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, факультета фундаментальной медицины МГУ, НМИЦ терапии и профилактической медицины Минздрава РФ. Информацию читатели могут найти на сайте ассоциации http://www.sleep.ru.

— Вы считаете, что есть необходимость создания специальной сомнологической службы?

— Нет, думаю, на современном уровне развития здравоохранения она не нужна, и таких служб нет нигде в мире. В наиболее крупных городах страны вполне хватило бы несколько сомнологических центров в рамках системы ОМС: они могли бы взять на себя ведение сложных больных как медицинское учреждение 4‑го уровня.

Было бы рационально, если бы сомнологию у нас признали официальной специальностью с соответствующей подготовкой таких специалистов в рамках образовательных стандартов.

Коллеги могут улыбнуться: не слишком ли многого я хочу? Но мне представляется, что сомнологу следует действовать как специалисту более широкого профиля, ведь хроническая бессонница находится на перекрестке множества разных нозологий. Очень часто она сочетается с дневной сонливостью. Это нарушение также должен лечить сомнолог наряду с расстройством цикла сна/бодрствования. А причинами дневной сонливости могут стать не только инсомния, СОАС (синдром обструктивного апноэ сна), нарколепсия, но и около восьмидесяти других, уже не неврологических, патологий.

— То есть вы видите сомнолога как врача с глубокими знаниями и в других дисциплинах? В каких, например?

— Чтобы лечить СОАС, сомнолог должен иметь серьезные знания по ряду ЛОР-заболеваний и, конечно, по ожирению. Чтобы бороться с бессонницей у кардиологического больного или пациента с цереброваскулярной патологией, сомнолог должен представлять, как она способствует усугублению данных патологий, как быстро провоцирует переход преморбидных форм в прогрессирующие заболевания, и так далее.

Обучая на наших курсах будущих сомнологов, я и мои коллеги по ассоциации «Национальное сомнологическое общество» уже пытаемся готовить специалистов более широкого профиля, знакомых с теми патологиями, которые я назвал. Очень надеюсь, что пациенты с расстройствами сна однажды получат пользу от наших усилий.

                                                                                                                                                    Подготовил Александр Рылов, к. м. н.