Педиатрическая нефрология в НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е.Вельтищева

Отдел нефрологии был открыт в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РСФСР 5 марта 1970 года по инициативе его директора — академика РАМН, профессора Юрия Евгеньевича Вельтищева. Руководила отделом с 1970-го до 2006 года профессор Майя Сергеевна Игнатова. Сегодня отдел наследственных и приобретенных болезней почек носит ее имя.

ПОЛВЕКА ЗА ПЛЕЧАМИ 

После М.С. Игнатовой эстафету руководства отделом наследственных и приобретенных болезней почек принял профессор Владимир Викторович Длин, занимавший этот пост с 2006-го по 2024 г., а затем отдел возглавила доктор медицинских наук Лариса Серафимовна Приходина. 

На протяжении всей его почти 55-летней истории в отделе наследственных и приобретенных болезней почек имени профессора М.С. Игнатовой решают самые актуальные проблемы педиатрической нефрологии, в том числе: 

• исследуют патогенетические механизмы развития заболеваний почек у детей и подростков; 
• изучают клиническую вариабельность, генетическую структуру и особенности течения моногенного и синдромального стероид-резистентного нефротического синдрома, тубулопатий с ранним развитием нефрокальциноза и (или) уролитиаза, синдрома Альпорта; 
• осуществляют разработку и  внедрение современных методов терапии заболеваний почек у детей; 
• выполняют пункционную нефробиопсию с  последующей световой и электронной микроскопией и иммунофлюоресценцией почечной ткани для определения морфологического варианта гломерулопатии и  обоснованного выбора иммуносупрессивной терапии. 

Впервые в России в нашем отделе:

• диагностированы синдром Альпорта, болезнь Дента, первичная гипероксалурия, синдром мнимого избытка минералкортикоидов у детей; 
• успешно начата терапия нефротического синдрома ингибиторами кальциневрина (циклоспорином и такролимусом) и ритуксимабом; 
• введена в клиническую практику терапия первичной гипероксалурии первого типа у детей незарегистрированным в РФ лекарственным препаратом мРНК — люмазираном при поддержке благотворительного фонда «Круг Добра». 

Сегодня отдел наследственных и приобретенных болезней почек имени профессора М.С. Игнатовой и  отделение нефрологии НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева представляют собой единую нефрогенетическую клинику, в  которой наблюдаются дети из различных регионов страны с широким спектром наследственных заболеваний почек. 

НАПРАВЛЕНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ 

Моногенный генез стероид-резистентного нефротического синдрома (НС) идентифицирован у половины детей, наблюдающихся в нашем учреждении с НС, что позволило избежать нефробиопсии в ряде случаев, аргументированно не применять или отменить иммуносупрессивную терапию, прогнозировать течение заболевания и обосновать выбор донора почки. 

На основании ретроспективного обсервационного сравнительного исследования определены гистопатологические характеристики у детей с моногенным и идиопатическим стероид-резистентным нефротическим синдромом (МСРНС и  ИСРНС). При световой микроскопии почечной ткани интерстициальный фиброз выявлен у 63 % пациентов с МСРНС и у 30 % детей с идиопатическим генезом заболевания при отсутствии значимых различий по частоте глобального и  сегментарного гломерулосклероза, тубулярной атрофии и артериолосклероза. 

При электронной микроскопии почечной ткани у пациентов с моногенным стероид-резистентным нефротическим синдромом статистически значимо чаще по сравнению с детьми с идиопатическим генезом заболевания выявлялись патологические изменения гломерулярных базальных мембран (очаговое утолщение, истончение, наличие коллагеновых фибрилл) при отсутствии различий в соотношении диффузного распластывания, вакуолизации и микровиллезной трансформации подоцитов (по данным д.м.н. Л.С. Приходиной). Полученные результаты подтверждают необходимость приоритетного проведения генетического исследования перед биопсией почки у детей с СРНС. 

Определены исходы моногенного и идиопатического СРНС у детей, не получавших иммуносупрессивную терапию. Полная ремиссия без иммуносупрессивной терапии наблюдалась у половины пациентов с ИСРНС, в то время как у детей с  моногенным генезом заболевания ремиссия практически не отмечалась, и у каждого пятого ребенка обнаруживалось прогрессирующее снижение функций почек. Монотерапия блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы способствовала индукции частичной ремиссии у  23  % детей с ИСРНС и у 33 % пациентов с генетическим генезом заболевания (по данным д.м.н. Л.С. Приходиной). 

В 2023 году наш отдел внес вклад в популяционное исследование геномных ассоциаций, что позволило выявить взаимосвязь иммунных и неиммунных факторов в развитии стероид-чувствительного нефротического синдрома у детей. Впервые обнаружена колокализация с открытым хроматином почечных клеток, что позволило заподозрить ранее не описанный механизм заболевания. Впервые установлено, что полигенный показатель риска ассоциируется с более ранней манифестацией стероид-чувствительного нефротического синдрома (по данным д.м.н. Л.С. Приходиной). Полученные результаты исследования расширяют знания о  генетической архитектуре стероид-чувствительного нефротического синдрома в разных популяциях и молекулярных факторах возникновения данного заболевания с учетом специфики клеток. 

По  результатам исследования уровня микофеноловой кислоты у  детей со стероид-зависимым нефротическим синдромом, находящихся на терапии микофенолатом мофетила, впервые установлена минимально эффективная концентрация препарата в крови (более 3,2 мкг/мл), которая обладает высокой информативностью в качестве метода прогнозирования развития рецидивов заболевания (по данным к.м.н. Сергея Леонидовича Морозова и н.с. Варвары Александровны Обуховой). 

На основании широкогеномного ассоциативного исследования нефробиоптатов пациентов с  IgA-нефропатией из 17 международных когорт определены 30 геномнозначимых локусов риска развития заболевания, установлена положительная генетическая корреляция с уровнем IgA в крови и ассоциация высокого полигенного балла для IgA-нефропатии с  более ранним развитием почечной недостаточности (по  данным д.м.н. Л.С. Приходиной). В рамках международного многоцентрового исследования разработан калькулятор для оценки риска прогрессирования IgA-нефропатии у детей на основании клинико-морфологических параметров обследования пациентов. 

В  исследовании C3-гломерулопатии, характеризующейся превалирующим депонированием С3-компонента комплемента в гломерулах из-за неконтролируемой активации альтернативного пути системы комплемента, определен спектр клинических проявлений и гистопатологических характеристик заболевания, а также почечные исходы у детей. У всех пациентов с C3-гломерулопатией выявлен СРНС с гематурией и  гипертензией, преимущественно с мембранопролиферативным гломерулонефритом и фокально-сегментарным гломерулосклерозом. При электронной микроскопии почечной ткани С3-гломерулонефрит установлен у 63 % пациентов, а болезнь плотных депозитов — у 32 %. Полная и частичная ремиссия СРНС при C3-гломерулопатии, индуцированная иммуносупрессивной терапией, достигнута у 6 % и 38 % пациентов соответственно (по данным д.м.н. Л.С. Приходиной). Прогрессирующее течение C3-гломерулопатии до хронической болезни почек (ХБП) 2–4 стадий выявлено у 88 % пациентов, включая всех детей с болезнью плотных депозитов. Для улучшения почечных исходов C3-гломерулопатии необходима эффективная таргетная антикомплементарная терапия. 

В одноцентровом ретроспективном исследовании установлены потенциальные факторы риска необратимого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у детей с СРНС вследствие фокально-сегментарного гломерулосклероза и острой нефротоксичности, ассоциированной с терапией ингибиторами кальциневрина: 

• высокая доля увеличения уровня креатинина крови и снижения расчетной СКФ (рСКФ) во время эпизода острой нефротоксичности и после коррекции дозы ингибиторов кальциневрина; 
• более длительная терапия ингибиторами кальциневрина и  пролонгированный период острой нефротоксичности (по  данным м.н.с. Анны Михайловны Хохловой). 

СИНДРОМ АЛЬПОРТА 

В отделе наследственных и приобретенных болезней почек имени профессора М.С. Игнатовой накоплен наибольший опыт ранней диагностики и  ведения детей с синдромом Альпорта, определена генетическая структура заболевания с превалированием Х-сцепленной формы. В ретроспективном исследовании детей с Х-сцепленным синдромом Альпорта, характеризующимся развитием прогрессирующего поражения почек, нейросенсорной тугоухости, патологии хрусталика и  сетчатки глаз, впервые установлено, что более чем у половины детей присутствуют миссенс-варианты в гене COL4A5, что сопоставимо с результатами мировых исследований (по данным к.м.н. Марины Евгеньевны Аксеновой). Особенностью генетической структуры российской выборки пациентов с Х-сцепленным синдромом Альпорта оказалось наличие еще одного миссенс-варианта NM_033380.3(COL4A5): c.3319G>A, p.(Gly1107Arg), не описанного ранее как общий признак в других популяциях пациентов. Результаты исследования показывают, что для диагностики Х-сцепленного синдрома Альпорта у трети детей недостаточно клинических и морфологических данных, в большинстве случаев требуется молекулярно-генетическое исследование. 

У девочек с Х-сцепленным синдромом Альпорта впервые определен спектр клинических проявлений заболевания: у 40 % выявлена протеинурия, у 27 % — макрогематурия, у 8 %—нейросенсорная тугоухость, у 7 %—периферическая ретинопатия (по данным к.м.н. М.Е. Аксеновой). 

Прогрессирующее течение заболевания почек выявлено более чем у трети девочек с  Х-сцепленным синдромом Альпорта. Показано, что, независимо от  сроков назначения, терапия ингибиторами ангиотензиновой системы снижает темпы прогрессирования заболевания почек у детей с синдромом Альпорта. Раннее назначение ингибиторов ангиотензиновой системы значимо уменьшает риск возникновения протеинурии и снижения СКФ у мальчиков с Х-сцепленным синдромом Альпорта. 

УНИКАЛЬНЫЙ ОПЫТ 

В отделе накоплен уникальный опыт ранней диагностики и ведения детей с широким спектром тубулопатий, требующих масштабного дифференциально-диагностического поиска. Впервые установлены клинико-лабораторные и молекулярные характеристики идиопатической инфантильной гиперкальциемии первого типа у  российской когорты детей с выявлением фенотипических особенностей течения заболевания в  зависимости от  возраста пациентов и потенциальных генотипфенотипических ассоциаций. 

Наиболее частыми клинико-лабораторными проявлениями у детей были медуллярный нефрокальциноз и снижение уровня паратиреоидного гормона в крови, несколько реже наблюдались гиперкальциемия, гиперкальциурия и уролитиаз. Степень выраженности и частота обнаружения основных клинико-лабораторных проявлений инфантильной гиперкальциемии первого типа зависят от возраста пациентов, что необходимо учитывать в  дифференциально-диагностическом поиске у  детей с  нефрокальцинозом и (или) уролитиазом. 

По  данным к.м.н. Светланы Валентиновны Папиж, молекулярно-генетические исследования обнаружили наиболее распространенные патогенные варианты в  гене CYP24A1 в  российской когорте пациентов, однотипные с европейской когортой: p.Arg396Trp (55 %) и p.Glu143del (40  %). Повышение осведомленности о фенотипических особенностях течения инфантильной гиперкальциемии первого типа способствует увеличению клинической настороженности врачей в отношении данного заболевания у пациентов с нефрокальцинозом и (или) уролитиазом, гиперкальциемией или гиперкальциурией. 

На основании сравнительного анализа почечного фенотипа и функционального состояния почек у детей с синдромом Лоу и болезнью Дента второго типа — ультраредких Х-сцепленных заболеваний, обусловленных патогенными вариантами в гене OCRL1, показано, что только у пациентов с синдромом Лоу наблюдались гипокалиемия, глюкозурия и нефролитиаз, а  также статистически значимо чаще по сравнению с пациентами с болезнью Дента второго типа фиксировались гиперурикозурия, метаболический ацидоз и медуллярный нефрокальциноз (по данным к.м.н. С.В.Папиж). При выявлении характерных клинических проявлений синдрома Лоу и болезни Дента второго типа детям с высокой вероятностью может быть установлен клинический диагноз на ранних стадиях заболеваний с последующей генетической верификацией и своевременным назначением нефропротективной и симптоматической терапии. 

Впервые у мальчиков российской когорты с синдромом Лоу, в отличие от болезни Дента второго типа, установлены характерные экстраренальные проявления в виде патологии глаз (врожденная двусторонняя катаракта, косоглазие, нистагм) и костной системы (рахит, остеопороз), а также задержка физического и интеллектуального развития (по данным к.м.н. С.В.Папиж). Повышение осведомленности врачей о характерных экстраренальных проявлениях синдрома Лоу и  болезни Дента второго типа способствует ранней клинической диагностике заболеваний, своевременному предотвращению осложнений и прогнозированию течения патологии. 

Отдел внес вклад в крупное европейское исследование клинических и генетических характеристик болезни Дента первого типа у пациентов мужского пола, что позволило выявить взаимосвязь прогрессирования заболевания до ХБП с возрастом пациентов. У больных с выраженными мутациями (nonsense, frameshift, large deletion or splice-site variants) в гене CLCN5 установлено снижение скорости гломерулярной фильтрации до поздних стадий ХБП в  более молодом возрасте по стравнению с пациентами с умеренными (missense, in-frame) CLCN5-мутациями (по данным д.м.н. Л.С.Приходиной). 

Результаты исследования позволяют на ранних этапах заподозрить болезнь Дента первого типа у пациентов мужского пола с низкомолекулярной протеинурией, нефрокальцинозом и (или) гиперкальциурией, а также снижением функций почек с необходимостью последующего генетического подтверждения. Это позволит своевременно назначать нефропротективную и симптоматическую терапию и избегать пункционной нефробиопсии и иммуносупрессивной терапии в ряде случаев. 

Наш отдел внес вклад в изучение редкого прогностически неблагоприятного заболевания — первичной гипероксалурии первого типа (регистр OxalEurope). Риск развития почечной недостаточности был выше у пациентов с первичной гипероксалурией первого типа с AGXTпиридоксин-нечувствительными гомозиготными мутациями, с медуллярным нефрокальцинозом и повышенной экскрецией оксалатов с мочой (по данным д.м.н. Л.С. Приходиной). 

В рамках международного многоцентрового исследования впервые разработана прогностическая модель HNF1B-мутаций у детей с аномалиями почек и мочевыводящих путей, которая продемонстрировала высокую информативность со специфичностью 82,66 % и чувствительностью 93,67 % (по данным к.м.н. С.В. Папиж). Калькулятор, разработанный на основе прогностической модели HNF1B-мутаций у детей с аномалиями почек и мочевыводящих путей, позволит осуществлять раннюю диагностику HNF1B-заболевания со своевременным назначением нефропротективной терапии, направленной на предотвращение прогрессирования ренальной и экстраренальной патологии. 

Результаты проведенных в отделе исследований были опубликованы в 2023– 2024 гг. в ведущих зарубежных и отечественных журналах, включая Nature Genetics, Nature Communications, Kidney International, The Lancet Global Health, Kidney International Reports, Pediatric Nephrology, Frontiers in Pediatrics, «Нефрология и диализ», «Педиатрия имени Г.Н. Сперанского», «Российский вестник перинатологии и педиатрии». 

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ 

Перспективы развития педиатрической нефрологии в НИКИ им. Вельтищева связаны с расширением изучаемого спектра наследственных заболеваний почек у детей, наблюдающихся командой специалистов экспертного уровня с огромным реализуемым потенциалом клинического опыта и междисциплинарного взаимодействия. В планах развития педиатрической нефрологии — разработка алгоритмов диагностики и лечения детей с гломерулопатиями и  тубулопатиями (в  том числе с использованием искусственного интеллекта) для поддержки принятия врачебных решений и совершенствования медицинской помощи пациентам. 

Приоритетным вектором развития является создание эффективной технологии замкнутого цикла по оказанию специализированной высокотехнологичной медицинской помощи детям с нефрокальцинозом и  (или) уролитиазом на  основе комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования, включая молекулярно-генетическую диагностику, обследование мультидисциплинарной командой специалистов для выработки персонифицированных подходов к выбору методов хирургического лечения детей с уролитиазом и консервативному лечению с разработкой индивидуальных рекомендаций по питанию, образу жизни, назначению таргетной терапии, направленной на снижение рецидивов уролитиаза и выраженности нефрокальциноза. 

Планируется разработать клинические и молекулярно-генетические критерии прогнозирования эффективности таргетной терапии ингибиторами mTOR поражения почек (кисты и ангиолипомы) при туберозном склерозе у детей на основании оценки прогрессирования заболевания. 

Предстоит также оптимизация метода определения СКФ у  детей и  подростков с наследственными заболеваниями почек и особенностями нутритивного статуса в зависимости от уровня цистатина С в крови. Это позволит внедрить изучаемый метод в клиническую практику для точной верификации стадии ХБП, формирования краткосрочной и долгосрочной тактики ведения пациентов с коррекцией вида и доз терапии, прогнозированием рисков развития осложнений ХБП для своевременного лечения и замедления темпов прогрессирования заболевания, определения сроков потребности и выбора метода заместительной почечной терапии. 

Планируется разработка новых методов лечения с  применением современной таргетной терапии комплемент-опосредованных гломерулопатий у  детей — IgA-нефропатии и С3-гломерулопатии.