Пембролизумаб в комбинации с ленватинибом

8 августа 2024 года в Японии на конгрессе Американского общества клинической онкологии, посвященном прорывным технологиям (ASCO Breakthrough), были представлены результаты российского проспективного исследования II фазы по оценке эффективности и безопасности пембролизумаба и ленватиниба у пациентов с папиллярным почечно-клеточным раком (ПКР). На вопросы о лечении несветлоклеточного ПКР (нПКР) отвечает главный исследователь этого проекта—онколог, химиотерапевт Илья Валерьевич Тимофеев.

— Что вы понимаете под нПКР? 

— Несветлоклеточный почечно-клеточный рак представляет собой большую гетерогенную группу опухолей почки. Под светлоклеточным типом подразумевается ПКР, состоящий из ≥50 % светлых клеток. Все остальные варианты ПКР относятся к нПКР. Это определение использовалось в рандомизированных исследованиях лекарственных препаратов (ЛП) и впоследствии было включено в клинические рекомендации (КР) и практику. Между тем опухоли, относящиеся к группе нПКР, имеют мало общего. Напротив, они кардинально различаются по строению и биологии, что отражается на течении заболевания. 

Кроме хорошо известных вариантов нПКР, таких как папиллярный, хромофобный ПКР и рак из собирательных трубочек, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2022 году выделила еще более 20 гистологических подтипов, относящихся к нПКР, например, тубулярно-кистозный и светлоклеточный папиллярный ПКР, приобретенная кистозная болезнь, ассоциированная с ПКР, ПКР с транслокацией в семействе MiT (в частности,t [6;11] ПКР) и наследственный лейомиоматоз, ассоциированный с ПКР. Эксперты включили в классификацию дополнительные редкие опухоли: ПКР с дефицитом фумаратгидратазы (в эту группу вошел и папиллярный ПКР 2-го типа), с транслокацией ALK, ELOC-мутированный, а также ассоциированный с недостаточностью сукцинатдегидрогеназы B. Однако наиболее часто встречающимся вариантом нПКР остается папиллярный ПКР. 

— Есть ли отличия в классификации TNM между светлоклеточным и несветлоклеточным ПКР? 

— Отличий в TNM-классификации между ними нет. Известно, что разделение ПКР по стадиям TNM основывается на прогнозе пациентов, на который влияют размер опухоли, вовлеченность лимфатических узлов и наличие отдаленных метастазов. Прогноз больных нПКР может отличаться по этим параметрам. Например, авторы нескольких ретроспективных исследований продемонстрировали отсутствие влияния метастазов в региональные лимфатические узлы (N0 по сравнению с N1–N2) на опухолеспецифическую выживаемость (ОСВ) пациентов с различными подтипами папиллярного ПКР, существенные различия в ОСВ больных с кистозным и светлоклеточным ПКР со стадией pT1b/T2, достоверное повышение частоты синхронного метастазирования у пациентов со светлоклеточным ПКР по сравнению с папиллярным (р = 0,002) и хромофобным (р = 0,02) вне зависимости от размера первичной опухоли или наличие только одного независимого фактора, влияющего на общую выживаемость (ОВ) больных медуллярным ПКР,— метастазов на момент постановки диагноза. 

В многоцентровом ретроспективном исследовании, объединившем 4941 пациента со светлоклеточным и папиллярным ПКР, было отмечено значимое влияние гистологического подтипа рака почки, вне зависимости от других факторов многофакторного анализа (пол, возраст, стадия по критерию «T», степень дифференцировки), на ОСВ пациентов с pT1–4, N/M0 стадией. Пятилетняя ОСВ составила 94,5 % в группе пациентов с папиллярным ПКР и 86,9 %—в группе светлоклеточного ПКР (HR = 0,45, р <0,001). Также авторы выявили отличия в 5-летней общей выживаемости: 90,0 % по сравнению с 81,2 % (р <0,001) соответственно. Напротив, пациенты с метастатическим папиллярным ПКР имели худшие результаты выживаемости, чем пациенты со светлоклеточным ПКР: 5-летняя опухолеспецифическая выживаемость составила 17,9 % и 23,5 % (р = 0,05), 5-летняя ОВ—15,9 % и 22,1 % (р = 0,035). 

Малое число наблюдений и проспективных исследований ограничивает возможность проведения полноценного метаанализа, который позволил бы составить представление о различиях в TNMклассификации светлоклеточного и несветлоклеточного рака почки. 

— Является ли группа опухолей нПКР реальной проблемой по частоте встречаемости? 

— Я бы не стал относить нПКР к редким новообразованиям. Если ссылаться на известную частоту встречаемости, то это приблизительно 15 % от всех опухолей почки. Давайте посчитаем. Ежегодно в России выявляется около 23 тысяч новых случаев рака почки, а значит, 3500 у пациентов диагностируется нПКР—это достаточно много! 

Тем не менее точная доля пациентов с нПКР неизвестна. Из статьи в статью кочует цифра 15 % от всех больных ПКР, но насколько она точна? Эти данные появились за много пересмотров классификации ВОЗ. За прошедшие годы наши представления о нПКР изменились, улучшилось качество патоморфологической диагностики, поэтому возможно изменение доли нПКР в структуре опухолей почки. Сейчас Бюро по изучению рака (БИР) проводит эпидемиологическое исследование под руководством Владислава Владимировича Петкау по оценке частоты встречаемости различных типов нПКР. Для репрезентативности в работу планируется включить более тысячи пациентов приблизительно из 10 % регионов России. 

— Давайте поговорим о лечении нПКР и начнем с хирургического. 

— Принципы хирургического лечения едины для всех типов ПКР. Однако в двух крупных ретроспективных анализах с включением 7 тысяч пациентов было показано, что резекция почки выполняется достоверно чаще, чем радикальная нефрэктомия (р <0,001) у больных с нПКР и стадией ≤T3a по сравнению со светлоклеточным ПКР. В первом исследовании отличий по ОВ между гистологическими типами ПКР не наблюдалось (р = 0,25; HR = 0,90). В другом исследовании авторы выявили преимущества в ОВ у больных нПКР. У пациентов с локализованным кистозным ПКР (T1–2) радикальная нефрэктомия выполнялась чаще (60 %), а резекция почки—в 40 % случаев (р <0,001). Отличия в выборе радикальной нефрэктомии в группе кистозного ПКР были достоверны по сравнению со светлоклеточным ПКР (р <0,001), хотя в этом исследовании частота маленьких опухолей (T1a) была достоверно выше в группе кистозного ПКР. 

Если при локализованном раке почки выживаемость пациентов с различными гистологическими типами опухоли после хирургического лечения не отличается или даже оказывается лучше для нПКР, то в группе больных с опухолями ≥T3a тенденция обратная. Несветлоклеточный ПКР расценивается как неблагоприятный прогностический фактор, особенно у пациентов с опухолевым тромбом. 

По результатам многофакторного анализа Zargar-Shoshtari и соавт. отметили отрицательное влияние несветлоклеточного гистологического типа на безрецидивную (р = 0,02, HR = 2,98) и общую выживаемость (р = 0,01, HR = 4,03) пациентов, перенесших радикальную нефрэктомию с тромбэктомией. В другом ретроспективном многоцентровом анализе с включением 465 больных ПКР с опухолевым тромбом нПКР оказался одним из независимых факторов, влияющих на риск рецидива после операции (HR = 2,13). 

Негативное влияние нПКР на исходы хирургического лечения больных с тромбом подтверждает крупный анализ Tilki и соавт., в который вошли 1774 пациента с ПКР и опухолевым тромбом после нефрэктомии и тромбэктомии в 22 центрах США и Европы. Общая 5-летняя ОСВ составила 53,4 %. Светлоклеточный ПКР был у 89,9 % пациентов, папиллярный ПКР — у 8,5 %, хромофобный—у 1,6 %. В однофакторном анализе наличие папиллярного ПКР было связано с ухудшением ОСВ по сравнению со светлоклеточным ПКР (р <0,001). В многофакторном анализе было подтверждено, что папиллярный ПКР является независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость (HR = 1,62; р <0,05). Другими независимыми неблагоприятными факторами оказались высокий уровень тромба, наличие метастазов в лимфатические узлы и отдаленных метастазов, а также вовлечение жировой клетчатки. 

— Если риск рецидива даже выше при местно-распространенном нПКР, чем при светлоклеточном, что насчет адъювантной терапии? 

— Мы знаем, что в новых рекомендациях ESMO 2024 года появился адъювантный пембролизумаб у пациентов со светлоклеточным ПКР и высоким риском прогрессирования после хирургического лечения.Ксожалению, сегодня не существует адъювантной терапии нПКР, которая бы снижала риск прогрессирования. Наблюдение и участие в клинических исследованиях являются единственными возможными опциями после операции. 

— Ваша работа, представленная на ASCO Breakthrough — 2024, касается лекарственного лечения метастатического папиллярного ПКР. Какие подходы в терапии существуют и что вы изучали? 

— Если мы говорим о папиллярном ПКР, то есть ощущение, что лед тронулся— новые опции стали чаще изучаться в этой группе пациентов. Раньше вариантами первой линии терапии были темсиролимус у больных с плохим прогнозом (на основании рандомизированного исследования III фазы ARCC, где была группа участников с нПКР), а также сунитиниб при благоприятном и промежуточном прогнозе — на основании положительных результатов в рандомизированных исследованиях ESPN и ASPEN, в которых препарат использовался в группе контроля. 

Также в некоторых случаях применялся эверолимус, изученный в исследованиях RAPTOR, ESPN и ASPEN. В среднем частота объективных ответов (ЧОО) вращалась вокруг 10 %, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляла 6 месяцев, а продолжительность жизни—1 год. Трудно было такие результаты назвать позитивными. Затем состоялось рандомизированное исследование IIфазы SWOG1500, продемонстрировавшее преимущество кабозантиниба над сунитинибом в первой линии терапии папиллярного ПКР, что сделало кабозантиниб рекомендуемым препаратом.Действительно, ЧОО возросла до 23 %, медиана ВПБ—до 9 месяцев, а медиана ОВ составила 20 месяцев. 

Тем временем в лечении метастатического светлоклеточного ПКР происходила революция, связанная с внедрением ингибиторов контрольных точек и их комбинаций с ингибиторами тирозинкиназы. Логично было попробовать изучить новые опции и для лечения нПКР. Первой такой попыткой (и сразу позитивной) стало исследование II фазы KEYNOTE-427, в котором оценивалась эффективность монотерапии пембролизумабом у 165 пациентов с нПКР, преимущественно с папиллярным подтипом. ЧОО составила 26,7 %, медиана ВБП — 4,2 месяца, медиана ОВ—28,9 месяца на фоне удовлетворительной переносимости. 

Далее началось изучение комбинаций иммунотаргетной терапии, чему и было посвящено наше проспективное исследование II фазы, представленное на ASCO Breakthrough—2024. В исследование включались пациенты с метастатическим папиллярным ПКР, ранее не получавшие терапию. Все они начинали лечение пембролизумабом в комбинации с ленватинибом в стандартных дозах. Протокол подразумевалиспользование двухстадийного дизайна Саймона. На первой стадии нужно было включить 5 пациентов, и, если хотя бы у одного был бы ответ, набор продолжился бы на вторую стадию. С 2021 года 5 пациентов получили комбинацию пембролизумаба и ленватиниба, и все они ответили на лечение, то есть ЧОО составила 100 %! У одного пациента был полный ответ и у четырех—частичный. 

Следовательно, первая стадия исследования была позитивной, и нужно было открывать вторую стадию. В этот момент на конгрессе ASCO — 2023 Chung-Han Lee с соавторами представили результаты крупного проспективного многоцентрового исследования II фазы KEYNOTE-B61 с включением 158 пациентов, получивших пембролизумаб с ленватинибом. Первичная конечная точка была достигнута, и исследование оказалось позитивным.ЧОО составила 49,4 %, медиана ВБП—17,9 месяца и однолетняя ОВ — 82,2 %. Такие результаты мы наблюдаем впервые, и это дало нам основание приостановить включение пациентов во вторуюстадиюроссийского исследования. Опция «пембролизумаб + ленватиниб» теперь доступна для использования в реальной клинической практике. 

Мы продолжили наблюдение за включенными пациентами: трое по-прежнему находятся на терапии пембролизумабом и ленватинибом, у одного было отмечено прогрессирование болезни через 14,3 месяца, еще один участник был снят из-за неконтролируемой диареи 3-й степени. Все пациенты живы уже более года. 

— Вы говорите о комбинации пембролизумаба и ленватиниба. Изучалась ли комбинация пембролизумаба и акситиниба? 

— Я начал с пембролизумаба и ленватиниба, так как это было самое крупное исследование для нПКР. Комбинация пембролизумаба с акситинибом изучалась в когортном исследовании NEMESIA при участии 32 пациентов с метастатическим папиллярным и хромофобным раком. ЧОО составила 43,7 %, медиана ВБП—10,8 месяца и однолетняя ОВ — 94,6 %. 

— Судя по всему, в этих исследованиях использовался оригинальный пембролизумаб. Как вы относитесь к Пемброриа®—первому российскому биоаналогу пембролизумаба? 

— Совсем недавно на форуме «Белые ночи—2024» были озвучены новые результаты исследования PERFECTION, ценность которого состоит во включении в него отдельной когорты пациентов с метастатическим ПКР. Согласно дизайну исследования 53 участника со светлоклеточным ПКР получили биоаналог пембролизумаба Пемброриа® в комбинации с ленватинибом (42 %) или акситинибом (58 %). ЧОО составила 58,5 %, то есть 31 пациент ответил на лечение, что соответствовало запланированной статистической гипотезе (не менее 25 ответов). Поэтому я считаю, что сегодня мы можем экстраполировать сравнимость биоаналога и оригинального препарата и на когорту пациентов с нПКР. Наблюдение продолжается.