Пемброриа® в клинической практике российского онкоуролога

Сателлитный симпозиум под таким названием прошел при поддержке компании АО «БИОКАД» на XVIII Международном конгрессе Российского общества онкоурологов (РООУ), состоявшемся 28–29 сентября 2023 г. в Москве.

В декабре 2022 года в нашей стране был зарегистрирован препарат Пемброриа^® (пембролизумаб, АО «БИОКАД») — биоаналог оригинального иммуноонкологического препарата Китруда^®, ингибитора рецепторов PD-1. Выступавшие на симпозиуме эксперты обсудили терапию различных видов почечно-клеточного рака почки (ПКР) с использованием лекарственных препаратов этой группы и место биосимиляра Пемброриа^® в рутинной клинической практике в РФ.

ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ

В числе ряда интересных выступлений на симпозиуме прозвучал доклад, посвященный высокой непосредственной эффективности использования Пемброриа^® в реальной клинической практике. Клинический случай начатого в декабре 2022 г. лечения препаратом Пемброриа^® пациента 61 года с ПКР представила в своем выступлении кандидат медицинских наук Ирина Мусаевна Шевчук, ведущий научный сотрудник отдела онкоурологии НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина.

Дебют заболевания свидетельствовал о достаточно агрессивном характере опухоли с коротким анамнезом и инициальным обширным метастазированием. В начале 2022 г. у пациента появились боли в правом боку и макрогематурия. При обследовании выявлены светлоклеточный рак правой почки, множественные метастазы в легких и забрюшинных лимфатических узлах со сдавлением полой вены и образованием конгломератов, а также низкий уровень гемоглобина (менее 130 г/л) и тромбоцитоз. Оценка по шкале ECOG составила 1 балл, прогноз прогрессирования ПКР по шкале MSKSS — промежуточный, по шкале IMDC — неблагоприятный. Окончательный диагноз: «Рак правой почки VI стадии, cT2bN1M1 (метастазы в легких)».

С 27 декабря 2022 г. больному была начата терапия препаратом Пемброриа^® (200 мг 1 раз в 21 день) в комбинации с ленватинибом (20 мг/сутки), что привело к развитию постепенно нараставшего противоопухолевого эффекта. По состоянию на 3 июня 2023 г. отмечалось наступление частичной ремиссии с существенным уменьшением объемов целевых очагов в почке — со 141 до 92 мм, в лимфоузлах — с 36–25 до 19–13 мм. Множественные метастазы в легких размерами 1–5 мм в декабре 2022 г., при обследовании 3 июня 2023 г. больше не обнаруживались. Общее уменьшение объема целевых очагов составило 42 %.

11 июля 2023 г. больному были выполнены нефроадреналэктомия справа и забрюшинная лимфаденэктомия. Гистологическое исследование подтвердило светлоклеточную почечноклеточную карциному правой почки с признаками лечебного патоморфоза 3-й степени и обширными очагами некроза. Признаки патоморфоза 3-й степени и очаги некроза были выявлены и в метастазах в парааортальные лимфоузлы. В конце сентября 2023 г. состояние больного оценивалось уже как полная ремиссия.

«Комбинация пембролизумаба и ленватиниба для лечения больных со светлоклеточным ПКР, — подытожила выступление Ирина Мусаевна, — позволяет получить быстрый и глубокий ответ, является высокоэффективной в отношении как первичной опухоли, так и метастазов и может рассматриваться как самостоятельный метод терапии данной опухоли».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Использование пембролизумаба в комбинации с ленватинибом оказывается высокоэффективным даже в более сложных клинических ситуациях. По словам члена-корреспондента РАН Всеволода Борисовича Матвеева, президента РООУ, заведующего урологическим отделением НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, несветлоклеточный почечно-клеточный рак (нПКР) составляет около 20–25 % всех почечных карцином. Стандарты его лечения заимствованы из рекомендаций по терапии светлоклеточного рака. Однако в борьбе с нПКР ингибиторы mTOR, сунитиниб, монотерапия ингибиторами контрольных точек оказались малоэффективными.

На конгрессе ASCO — 2023 были представлены данные клинического исследования (КИ) II фазы KEYNOTE-B61, свидетельствующие о том, что наилучшие на сегодня результаты лечения нПКР показывает терапия пембролизумабом и ленватинибом. В КИ участвовали 158 пациентов с метастатическим нПКР, медиана наблюдения составила 14,9 мес. Объективный ответ (ОО) на терапию был отмечен у 49 % пациентов, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 18 мес, однолетняя общая выживаемость (ОВ) — 82 %. «Результаты исследования, — подчеркнул Всеволод Борисович, — подтвердили целесообразность использования пембролизумаба и ленватиниба у пациентов с распространенным нПКР».

Другой зоной неопределенности до недавнего времени оставалась адъювантная терапия данного заболевания, потребность в которой при высоком риске прогрессирования очевидно существовала, однако большинство исследований в данной области были негативными. «Адъювантная терапия при неметастатическом ПКР таргетными препаратами сунитинибом, сорафенибом, пазопанибом, акситинибом и эверолимусом, а также атезолизумабом и комбинацией ниволумаба с ипилимумабом не оказала значимого эффекта на показатели общей выживаемости», — сообщила доктор медицинских наук Мария Игоревна Волкова, профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины им. А.И. Савицкого РМАНПО. Только КИ III фазы KEYNOTE-564 оказалось первой успешной работой, подтвердившей результативность адъювантной терапии пембролизумабом при неметастатическом ПКР после радикального хирургического лечения (данные представлены на ASCO — 2022). По показателю безрецидивной выживаемости при медиане наблюдения 30,1 мес было продемонстрировано выраженное преимущество пембролизумаба по сравнению с плацебо у пациентов с высоким риском метастазирования, а также существенное преимущество в группах промежуточного и высокого прогноза у пациентов после радикального лечения.

«По результатам KEYNOTE-564, — сообщила Мария Игоревна, — в 2022 г. пембролизумаб был указан в рекомендациях RUSSCO в качестве оптимального средства адъювантной терапии у больных с наивысшим риском рецидива — это пациенты с отдаленными метастазами, подвергнутые их радикальному удалению. В то же время согласно инструкции показания к использованию Пемброриа^® значимо шире и совпадают с международными рекомендациями для пембролизумаба — в качестве монотерапии препарат показан для адъювантного лечения пациентов с ПКР после нефрэктомии или после этой операции вместе с резекцией метастазов».

М.И. Волкова привела клинический случай пациента 72 лет, у которого течение светлоклеточного ПКР приняло крайне опасный характер. Опухоль выявили на самой ранней стадии рT1aN0M0 и безотлагательно выполнили резекцию правой почки (R0). Однако при обследовании 9 месяцев спустя обнаружилось прогрессирование ПКР: рецидив в правой почке и метастаз в забрюшинном лимфоузле. Была проведена ререзекция правой почки с расширенной забрюшинной лимфаденэктомией и уточнен диагноз: светлоклеточный ПКР G4 (низкодифференцированный, то есть наиболее опасный подтип), метастаз ПКР G4 в одном лимфоузле с экстранодальным ростом. «Мы все понимаем, — подчеркнула докладчик, — что риск нового рецидива у этого больного крайне высокий. Пациенту с серьезными факторами риска (G4, N1, ранний рецидив) желательно проведение адъювантной терапии. Вот только какой? Надеюсь, коллеги, что представленные на нашем мероприятии данные убедили вас в том, что этому больному показана адъювантная иммунотерапия пембролизумабом».

УНИКАЛЬНЫЙ СЛУЧАЙ

Эффективность пембролизумаба при метастатическом раке почки продемонстрировал и кандидат медицинских наук Александр Сергеевич Калпинский, заведующий хирургическим отделом МНИОИ им. П.А. Герцена, рассказавший о 5-летних результатах КИ III фазы KEYNOTE-426 (n = 861).

В рамках данного исследования пембролизумаб в комбинации с акситинибом в 1-й линии лечения у пациентов с метастатическим ПКР (мПКР) значимо превзошел монотерапию сунитинибом в отношении ОВ (5-летняя ОВ — 42 % против 37 % на фоне монотерапии). Докладчик представил результаты уникального клинического случая очень длительного контроля распространенного ПКР при использовании терапии с включением пембролизумаба. Пациенту, которому сейчас 69 лет, диагноз светлоклеточного ПКР I стадии (cT1bN0M0) поставили еще в 2009 г., тогда же выполнена нефроадреналэктомия справа. Но в 2016 г. при контрольном обследовании были выявлены метастазы в легких, по поводу чего с февраля 2017 г. пациент получал следующее лечение: пембролизумаб + акситиниб — 49 мес; монотерапия пембролизумабом — 22 мес; наблюдение — 9 мес. «Общая продолжительность жизни после постановки диагноза ПКР у этого больного, — сообщил Александр Сергеевич, — составила 14 лет, время жизни после выявления метастазов — 79 месяцев. Уже год пациент продолжает получать комбинацию пембролизумаба и акситиниба, его состояние сейчас удовлетворительное».

ПЕРВЫЙ В МИРЕ

АО «БИОКАД» является одним из крупнейших мировых производителей биосимиляров препаратов-блокбастеров. По информации, представленной профессором Борисом Яковлевичем Алексеевым, заместителем директора по научной работе НМИЦ радиологии, биоаналогами этой компании Авегра^®, Ацеллбия^® и Гертикад^® уже воспользовались примерно 230 тысяч пациентов — почти четверть миллиона человек! Препарат Пемброриа^® компании ООО «БИОКАД» стал первым в мире биосимиляром пембролизумаба. В завершенном в конце 2022 г. двойном слепом сравнительном рандомизированном исследовании Пемброриа^® I фазы BCD-201-1 участвовал 131 пациент с нерезектабельными, метастатическими или рецидивирующими заболеваниями: немелкоклеточным раком легкого (доля клеток опухоли, экспрессирующих PD-L1, — 50 %) или меланомой. В течение 24 недель в качестве монотерапии больные получали препараты Пемброриа^® или Китруда^® по 200 мг внутривенно 1 раз в каждые 3 недели.

По результатам исследования его авторы сделали следующие выводы:

• На основании анализа фармакокинетики препаратов Пемброриа^® и оригинального пембролизумаба была доказана эквивалентность этих лекарств по параметру AUC (0–504).

• Результаты оценки фармакодинамики сравниваемых препаратов показали, что после применения препаратов Пемброриа^® и Китруда^® уровни насыщенности рецепторов PD-1 на различных популяциях лимфоцитов были сопоставимы.

• Оба препарата обладали низкой иммуногенностью. Не было ни одного случая возникновения связывающих антител к препаратам Пемброриа^® и Китруда^®.

• Профиль безопасности сравниваемых препаратов был сопоставим.

В конце симпозиума состоялась дискуссия, в ходе которой эксперты пришли к однозначному заключению, подытоженному М.И. Волковой, о том, что сегодня использование ингибитора контрольных точек пембролизумаба в комбинации с одним из таргетных препаратов (например, ленватинибом или акситинибом) является оптимальным алгоритмом лечения при разных вариантах рака почки (светлоклеточном или несветлоклеточном). Также пембролизумаб показан в качестве монотерапии для адъювантного лечения пациентов с неметастатическим раком почки с высоким риском рецидива после нефрэктомии или после этой операции вместе с резекцией метастазов. Благоприятный профиль безопасности пембролизумаба позволяет применять его для многолетнего лечения. В результате замены оригинального пембролизумаба на отечественный биосимиляр Пемброриа^® эффективность и безопасность терапии остаются без изменений, тогда как стоимость терапии существенно сокращается.