ХИМИОТЕРАПИЯ НМРЛ

«Чуть более 20 лет назад на онкологических конгрессах можно было слышать дискуссии: «Что лучше назначать пациентам с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ): поддерживающую терапию или химиотерапию?» — вспоминает д.м.н. Д. Д. Сакаева, открывая симпозиум. — Проделав долгий путь, подходы к лечению заболевания с тех пор далеко ушли вперед». Тем не менее, в современной схеме лечения пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого по­прежнему остается место для классической химиотерапии. В 1­й линии химиопрепараты применяются при отсутствии активирующих мутаций или слабой экспрессии PD­L1. К этой группе относятся порядка 70% всех пациентов, у которых диагностирован НМРЛ (Steffen Filskov Sorensen et al., Transl Oncol, 2016 Feb).

Химиопрепарат винорелбин уже более 10 лет привлекает особое внимание врачей­онкологов, занимающихся терапией НМРЛ. На сегодняшний день, согласно международным руководствам, винорелбин при распространенном НМРЛ в 1­й линии может применяться как в комбинации с препаратами платины, так и с гемцитабином или таксанами.

ПЕРОРАЛЬНАЯ ХТ — РАЦИОНАЛЬНЫЙ ПОДХОД ПРИ ЛЕЧЕНИИ НМРЛ

Интерес к винорелбину в кругу онкологов объясняется в том числе тем, что препарат доступен в пероральной форме (Навельбин, капсулы 20 мг и 30 мг). Навельбин по эффективности и биодоступности не уступает форме для внутривенного введения. (M. E. O’Brien et al., Ann Oncol, 2004; E. H. Tan et al., Ann Oncol, 2009). Так, при применении навельбина совместно с цисплатином при распространенном НМРЛ удается достичь ЧОО 27,4 %, медианы ОВ 9,9 мес и ВБП 4,9 мес (E. H. Tan et al., Ann Oncol, 2009).

Простая схема приема, контролируемый профиль безопасности, возможность избежать нежелательных явлений, связанных с внутривенным введением препарата (флебиты), — неполный список преимуществ пероральной химиотерапии перед парентеральной.

Дополнительным плюсом является тот факт, что навельбин — оригинальное средство, прошедшее все этапы клинических испытаний. «Мы живем в эпоху дженериков, и возможность работать с оригинальным препаратом всегда с радостью воспринимается практикующими клиницистами», — отмечает Д. Д. Сакаева.

МАЛЫЕ ДОЗЫ — БОЛЬШИЕ НАДЕЖДЫ

В последнее время многие авторы посвящают свои исследования метрономной химиотерапии.

«Метрономный» режим — длительная непрерывная терапия низкими дозами средства, предположительно действующая на сосудистую и иммунную системы опухоли, — сравнительно новый подход, который активно исследуется авторами в последние 5 лет. Метрономная терапия особое значение приобретает в ситуациях, когда соматический статус пациента ухудшается.

Как отмечает Д. Д. Сакаева, подобную картину мы нередко видим по завершении курса терапии НМРЛ 1­й линии. Доктор приводит данные, полученные E. Kontopodis и J. Chemother в 2013 году. Их работа была посвящена использованию перорального винорелбина в метрономном режиме во 2­й и 3­й линиях лечения; число испытуемых составило 46 чел. Препарат был назначен внутрь в дозировке по 50 мг/сут 3 раза в неделю. Частичный ответ отмечался у 11 % больных, стабилизация состояния — у 19,6 %, медиана ВБП составила 2,2 мес, медиана ОВ — 9,4 мес.

Метрономный режим сегодня еще не зарегистрирован. Но когда регистрация произойдет, показаниями для метрономной химиотерапии винорелбином, предположительно, будут возраст более 70–75 лет, PS≤2 и ограничения для применения препаратов платины. В ближайшие 3 года ученые, вероятно, получат ответ на вопрос, эффективно ли применение метрономного режима в комбинации с дистанционной лучевой терапией при НМРЛ.

К.м.н. В. Е. Шикина приводит случай терапии Навельбином пациентов с НМРЛ из личной практики. Благодаря пероральной форме препарата у пациентки старшей возрастной группы была возможность проходить лечение амбулаторно, сохраняя привычный образ жизни, и отсрочить начало внутривенной терапии на полгода. В. Е. Шикина называет пероральную ХТ капсулами винорелбина «эффективным, нетоксичным и удобным вариантом противоопухолевого лечения больных НМРЛ, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины».

К слову о платиносодержащих агентах, в таком режиме винорелбин может применяться не только как альтернатива препаратам платины, но и в комбинации (M.E. Cazzaniga et al. Future Oncol, 2016).

БЕРЕЖНОЕ ОБРАЩЕНИЕ

Следует учитывать оценку состояния пациента по ECOG и его нацеленность на лечение при выборе схемы терапии. Хорошая переносимость винорелбина позволяет применять его как средство первой линии у пожилых или/и соматически отягощенных пациентов. Так, по данным исследования II фазы, проведенного A. Camerini et al. (2009), монотерапия навельбином у пожилых пациентов с ECOG=2 обеспечивает значительный контроль над заболеванием. В исследование были включены 43 пациента с медианой возраста 77 лет, которым назначался винорелбин 60 мг/м2 в неделю. Контроль над заболеванием был достигнут в 48,8 % случаев, медиана ОВ составила 8 мес (95 % ДИ 3–35 мес), а годичная выживаемость — 37,5 % (A. Camerini et al., Ann Oncol, 2009).

Еще один пример лечения навельбином из собственной практики приводит Е. В. Карабина (г. Тула). Пациенту 67 лет с местно­ распространенным НМРЛ при статусе ECOG 2, получавшему предшествующую терапию этопозидом с карбоплатином и эрлотинибом, был назначен винорелбин в капсулах в монорежиме, что позволило добиться стабилизации заболевания.

«При хроническом течении заболевания мы должны быть готовы к проведению длительной терапии, — комментирует Е. В. Карабина. — Зачастую варианты лечения предполагают сравнимую эффективность, безопасность и стоимость лечения, поэтому решающими становятся предпочтения пациента. Крайне важно выбрать приемлемый для пациента способ применения препарата и терапевтический режим в общем».

ВИНОРЕЛБИН ПРИ РМЖ

Для терапии РМЖ врачу на выбор предоставляется обширный список лекарственных средств: такого разнообразия химиотерапевтических опций, как в онкомаммологии, нет ни в одной другой области онкологии. В настоящее время насчитывается около 15 препаратов, одобренных МЗ РФ, для проведения химиотерапии РМЖ. В пероральной форме среди химиотерапевтических средств, применяемых при РМЖ сегодня, существуют 2 препарата, это винорелбин и капецитабин. Более подробно с показаниями и режимами лечения винорелбином пациенток с опухолями молочной железы слушателей ознакомила врач­онколог, химиотерапевт из г. Самары д.м.н. И. А. Королёва.

В начале своего выступления И. А. Королёва провела интерактивный опрос: какой путь введения лекарственных препаратов предпочли бы присутствующие в аудитории слушатели? Голоса распределились следующим образом: 79,1 % присутствующих выбрали пероральный путь, 18,8 % ответили, что пероральный и парентеральный пути для них предпочтительны в равной степени, и лишь 2,1 % отдали свой голос за внутривенное введение.

Наиболее эффективными препаратами для лечения РМЖ принято считать антрациклины и таксаны. Несмотря на кардиотоксичность, их, как правило, назначают пациенткам в качестве средств 1­й или 2­й линии или в адъювантном режиме. После химиотерапии антрациклинами и таксанами, в том числе в адъювантном режиме, в качестве монотерапии ESMO рекомендует капецитабин, винорелбин или эрибулин (Cardoso et al., 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ESMO ESO), 2014).

«Антрациклины и таксаны — приоритетные группы химиотерапии 1­й линии у больных РМЖ, которые ранее их не получали. Однако и другие опции являются доступными и эффективными, такие как капецитабин и винорелбин. Их в первую очередь следует рассматривать в случаях, когда для пациентки важно избежать алопеции», — поясняет д.м.н. Е. В. Артамонова (г. Москва).

Д.м.н. Е. В. Артамонова говорит и о других ограничениях использования основных средств 1­й линии, кроме действия на сердечно­сосудистую систему: «Применение обычных антрациклинов ограничено предельно допустимой дозой, таксанов — развитием периферической полинейропатии».

ХИМИОТЕРАПИЯ «СОЛО»

Согласно рекомендациям 3­го консенсуса ESO–ESMO по распространенному раку молочной железы, монохимиотерапия показана в следующих случаях:

­ после предшествующей адъювантной терапии антрациклинами и таксанами при рецидиве;

­ пациенткам с медленно прогрессирующим заболеванием или пожилым в 1­й линии терапии;

­ пациенткам с низким функциональным статусом;

­ при первичной/вторичной резистентности к гормональной терапии.

Монотерапия у таких больных позволяет достичь облегчения симптомов и контроля над заболеванием, продления жизни и улучшения ее качества (3rd ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3)).

Клиническое исследование II фазы, посвященное оценке эффективности и безопасности терапии препаратом навельбин в капсулах в 1­й линии терапии у пациенток (n=70) с костными метастазами после предшествующей гормонотерапии, показало, что клиническая эффективность достигается в 55,7 % случаев. Понятие «клинической эффективности» включало в себя подтвержденный полный ответ, частичный ответ и стабилизацию заболевания в течение не менее 24 недель. Длительность клинической эффективности при монотерапии — 11,1 мес (95 % ДИ 8,6–14,7). Медиана ВБП превысила 8 мес (8,2 мес, 95 % ДИ 5,5–10,3), медиана ОВ составила 35,2 мес. Состояние 69 % пациенток (более 2/3) позволило провести минимум 6 четырехнедельных циклов, и для 79 % участниц оказалось возможным повышение дозы до стандартных 80 мг/м2 (Steger et al., ESMO, 2014).

КОГДА ОДНОГО СРЕДСТВА НЕДОСТАТОЧНО

Профиль пациентки, которой, согласно рекомендациям ESMO, показана полихимиотерапия, включает:

­ наличие висцеральных метастазов;

­ непродолжительный безрецидивный период после терапии антрациклинами и/или таксанами;

­ трижды негативный рак.

При полихимиотерапии в таких случаях можно быстро достичь контроля симптоматики и/или самого заболевания. Для комбинированной химиотерапии характерна высокая частота ответа при терапии 1­й линии, равно как и после лечения антрациклинами и/или таксанами. При этом возможно использование полностью пероральной комбинации винорелбин+капецитабин (Annals of Oncology, 2014).

Согласно руководству ESMO ABC 3 2016 года, при HER2­ положительном РМЖ в терапии первой линии рекомендуется назначить анти­HER2­агент в комбинации с винорелбином или таксанами. Крупные исследования III фазы TRAVIOTA и HERNATA показали, что комбинация винорелбина с трастузумабом не уступает в эффективности аналогичной комбинации с паклитакселом или доцетакселом. Переносимость винорелбина оказалась лучшей, по сравнению с таксанами: так, больше пациентов в доцетакселе прекратили терапию из­за токсичности (P <0,001), также у них чаще отмечались III и IV степени фебрильной нейтропении (36,0% против 10,1 %). (Andersson, JCO, 2011).

СОВМЕЩАЯ НЕСОВМЕСТИМОЕ

И. А. Королёва приводит данные собственного исследования эффективности и безопасности навельбина в капсулах. В исследование были включены 17 пациенток, которым по причине нежелания или невозможности установки венозного катетера проводилась терапия винорелбином в пероральной форме. Среднее число циклов химиотерапии составило 6, контроль болезни был достигнут у 13 больных, и он большей частью (в 8 случаях) проявлялся как стабилизация заболевания. «Что нас очень порадовало, — комментирует результаты И. А. Королёва, — в изучаемой группе пациенток не было случаев фебрильной нейтропении, и алопеция 2­й степени (неполная) отмечалась только у 28 % участниц» (М. В. Копп, И. А. Королёва, 2015).

Химиотерапия пероральным винорелбином — эффективная опция для 1­й и 2­й линии лечения метастатического РМЖ, а также распространенного и метастатического НМРЛ в 1­й, 2­й и последующих линиях как в варианте монотерапии, так и в комбинации.

Пероральная химиотерапия часто является наиболее удобным для врача и пациента способом лечения и исключает многие риски, связанные с инвазивными путями введения препаратов. Важное достоинство лечения навельбином в капсулах — приемлемый профиль токсичности, позволяющий минимально воздействовать на привычный образ жизни пациентов, при этом позволяя эффективно контролировать прогрессирование заболевания.