Благодаря открытию и широкому внедрению в практику новых генетических методов диагностики первичных иммунодефицитных состояний (ПИДС) эти расстройства в последние 10 лет стали выявлять намного чаще.

ПИДС—это большая, клинически разнородная группа заболеваний, возникающих в результате генетически обусловленных дефектов иммунной системы. Благодаря достижениям современной медицины из крайне редких заболеваний ПИДС превратились в относительно распространенные, манифестирующие в любом возрасте разнообразной симптоматикой — от тяжелых инфекционных осложнений, аутоиммунных и аутовоспалительных проявлений до развития различных онкологических заболеваний. Поэтому пациентам с данной нозологией, помимо контакта с иммунологом, требуется наблюдение многопрофильной команды специалистов. 

Вопрос организации иммунологической службы в РФ стоит остро. Мешают географические особенности страны с удаленностью территорий, существенный недостаток врачей педиатрического профиля, в том числе иммунологов, а также отсутствие опыта ведения пациентов с ПИДС. Все это приводит к гиподиагностике данной группы заболеваний, задержке сроков постановки диагноза и начала терапии, а значит, и ранней инвалидизации и высокой смертности пациентов. Еще одна проблема связана с  отсутствием условий для диагностики столь редких нозологий, например специализированных лабораторий, выполняющих уникальные дорогостоящие иммунологические или генетические исследования. 

К наиболее распространенным формам ПИДС относят синдромальные и иммунодефициты с нарушением синтеза специфических антител. По данным Российского регистра ПИДС, их суммарное количество достигает половины всех выявленных случаев. При этом, по данным регистра Европейского общества по иммунодефицитам (European Society for Immunodeficiency, ESID), на долю гуморальных ПИДС приходится 55 % от общего количества этих иммунных расстройств. 

Основной патогенетический метод лечения гуморальных ПИДС — заместительная терапия (ЗТ) с применением внутривенного или подкожного введения человеческого иммуноглобулина. В нашей стране распространена ЗТ в виде регулярных ежемесячных введений внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Результаты исследования И.Н. Абрамовой и соавт. свидетельствуют о том, что регулярная заместительная терапия ВВИГ при ПИД способствует достоверному (сравнимому с группой здоровых детей) улучшению качества жизни пациентов и заметному сокращению расходов на лечение основного заболевания и его осложнений. При этом, по данным Российского регистра ПИДС, из более 2 тыс. пациентов в постоянной терапии препаратами ВВИГ нуждаются около 50 %. Она не требует длительной госпитализации и может осуществляться в условиях стационара кратковременного лечения (СКЛ). 

К другой распространенной группе относят синдромы дизрегуляции, характеризующиеся развитием различных тяжелых аутоиммунных осложнений. В их лечении, помимо иммуносупрессивной терапии, используют различные таргетные препараты, например сиролимус—ингибитор мишени рапамицина (mTOR-I), а  также моноклональные антитела (ритуксимаб). Инициация подобной терапии и контроль ее эффективности также могут осуществляться на базе СКЛ. 

Ранняя диагностика и адекватная терапия позволяют во многих случаях полностью вылечить ПИДС либо стабилизировать состояние и достичь нормального качества жизни больных. Многообразие нозологических форм ПИДС значительно усложняет диагностический путь, поэтому таким пациентам необходимо углубленное обследование и лечение в специализированных стационарах. А это требует рациональной организации медицинской помощи пациентам с ПИДС. 

Клинический случай 1 

У мальчика А. (2016 г.р.) с раннего возраста отмечались задержка психомоторного и физического развития, расщелина верхнего нёба, частые эпизоды обструктивных бронхитов, а также постоянный продуктивный кашель. В возрасте 1 года при плановом обследовании впервые было выявлено снижение тромбоцитов до 26 тыс./мкл, терапия тромбоцитопении не проводилась, показатели восстановились самостоятельно. Спустя полгода возник очередной эпизод тромбоцитопении до 26 тыс./мкл без развития кожного геморрагического синдрома, проводилась терапия ВВИГ в дозе 1 г/кг с положительной динамикой. В 2 года у мальчика диагностированы бронхоэктатическая болезнь (с высевом из мокроты Haemophilus influenzae), врожденный порок развития бронхов, а также подковообразная почка. По результатам тандемной масс-спектрометрии, данных за наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии, дефекты митохондриального бета-окисления не получено. Также были исключены муковисцидоз, синдром Ди Джорджи, различные хромосомные аномалии. 

В  связи с  отрицательной динамикой тромбоцитопении появились кровоточивость десен и кожно-геморрагический синдром. Ребенка проконсультировал гематолог НМИЦ ДГОИ. Учитывая фенотипические особенности, множественные пороки развития, тяжелый инфекционный анамнез, рекомендовано дальнейшее наблюдение у иммунолога СКЛ. При поступлении отмечались обострение хронического бронхита (слабопродуктивный кашель с густой гнойной мокротой, субфебрилитет) и  острый назофарингит, купированные благодаря комплексной терапии. 

При осмотре выявлены диспластичные черты лица, гипертелоризм, длинные глазные щели, оттопыренные мягкие ушные раковины, а также мраморность кожи (фото). Мышечный тонус повышен по спастическому типу. Аускультативно выслушивались множественные проводные хрипы. Психоречевое развитие в  3  года: ребенок переворачивается, садится, сидит, встает с опорой, самостоятельно не ходит, не показывает части тела, не различает цвета, произносит отдельные слова. 

В гемограмме определялась тромбоцитопения (минимально до 30 тыс./мкл), в биохимическом анализе — идиопатическое повышение трансаминаз печени (АЛТ — до 140 ЕД/л, АСТ — до 130 ЕД/л), в динамике показатели восстановились до нормальных значений. При иммунофенотипировании лимфоцитов выявлено умеренное снижение популяции клеток CD19+ до 560 кл./мкл, концентрация иммуноглобулинов в крови — в пределах референсных значений. По данным анализа эксцизионных колец V(D) J перестройки генов T-клеточных рецепторов и  иммуноглобулинов, уровень TREC—до 743 (норма: 1200–11000) копий на  100  тыс., уровень KREC — до  462 (норма: 1300–14 000) копий на 100 тыс. (табл.). Окислительная активность гранулоцитов после стимуляции — в пределах нормы. По результатам мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки обнаружены распространенные цилиндрические бронхоэктазы на уровне сегментарных и субсегментарных бронхов с перибронхиальной инфильтрацией, а также мозаичная пневматизация обоих легких. Для уточнения инфекционного возбудителя проведена бронхоскопия, при микробиологическом исследовании бронхоальвеолярного лаважа определялись H. influenzae, Neisseria subflava, минимальная нагрузка вируса Эпштейна—Барр. 

Для уточнения генетических причин иммунодефицита в лаборатории молекулярной биологии НМИЦ ДГОИ одномоментно проводилось молекулярногенетическое исследование методом секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS), панель «Иммунологическая», по  результатам которого в гене KMT2D выявлена однонуклеотидная нонсенс-замена в гетерозиготном состоянии NM 003482: c.15379A>T, p.Lys5127Ter. С учетом выявленной мутации и совокупности клинических признаков (фенотипические особенности, задержка психомоторного и физического развития, расщелина нёба, аномалии дыхательной и  мочеполовой систем, иммунная тромбоцитопения, отягощенный инфекционный анамнез) у ребенка был диагностирован синдром Кабуки. 

В связи с иммунной тромбоцитопенией ребенку была инициирована патогенетическая иммуносупрессивная терапия микофенолатом мофетила, а также регулярная ЗТ ВВИГ для компенсации дефекта специфического антителообразования плюс профилактическая антибактериальная терапия. По результатам контрольных исследований в  отделении отмечался гематологический ответ в виде повышения уровня тромбоцитов. С учетом стабилизации гематологических показателей рекомендованы консультация челюстно-лицевого хирурга и  рассмотрение вопроса о проведении уранопластики. При повторной госпитализации подтвердилась ремиссия аутоиммунных проявлений на фоне терапии микофенолатом мофетила. Одной из ведущих проблем пациента было хроническое бронхолегочное поражение. 

Клинический случай 2 

Мальчик Б. (2009 г.р.) от первой физиологической беременности, первых самостоятельных родов, с нормальными антропометрическими показателями. Ранний период жизни протекал без особенностей. В 5 лет после перенесенного инфекционного мононуклеоза появились выраженный лимфопролиферативный синдром (спленомегалия до +13 см из-под края реберной дуги, лимфаденопатия) и умеренная тромбоцитопения. Ребенок длительно наблюдался в профильном онкогематологическом отде лении по месту жительства, где исключили гемобластоз. При пересмотре результатов биопсии лимфатического узла в НМИЦ ДГОИ выявлены реактивные изменения.

В  10  лет впервые проконсультирован иммунологом. При иммунофенотипировании выявлено значительное повышение дубль-негативных лимфоцитов TCRab CD3+ CD4– CD8–—около 19,95 %, гипергаммаглобулинемия (IgG — 31,8), повышение цианокобаламина в крови — более 5000 пг/мл. Полученные данные соответствуют диагностическим критериям аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Ребенок поступил в отделение СКЛ НМИЦ ДГОИ для подтверждения ПИДС и выбора тактики лечения. При поступлении в СКЛ наблюдалась выраженная лимфаденопатия: при пальпации в шейных группах — до 3 см, в подмышечных (больше слева)—до 2 см, паховых — до 2 см. Лимфоузлы подвижные, безболезненные, плотноэластической консистенции; гепатоспленомегалия (печень +3,5 см и селезенка +8 см из-под реберной дуги). Выявлены легкая тромбоцитопения, повышение уровня витамина В12 до 5119 пг/мл, снижение иммуноглобулинов классов A < 0,257 г/л, M < 0,181 г/л, при этом иммуноглобулин G повышен до 30,4 г/л. В расширенном иммунофенотипировании лимфоцитов обращало на себя внимание увеличение популяции дубль-негативных лимфоцитов CD3/TCRab+ CD4– CD8– до 16,50 %. Обнаружены признаки гепатоспленомегалии, внутрибрюшной лимфаденопатии, увеличение всех основных групп лимфоузлов вплоть до 3 см. Также в отделении было проведено молекулярно-генетическое исследование путем секвенирования по Сенгеру гена FAS и выявлена мутация в нем c.568+1G>A в гетерозиготном состоянии. 

Таким образом, ребенку с длительно существующим лимфопролиферативным синдромом (увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов более 6 месяцев), со значимым повышением содержания биологических маркеров в крови (общего витамина В12 — более 1500 пг/мл, ДНТ-клеток [TCRab+ CD3+ CD4– CD8– ] — более 6 %), изменениями в гене FAS, что удовлетворяет диагностическим критериям ESID, был диагностирован первичный иммунодефицит — аутоиммунный лимфопролиферативный синдром. Учитывая выраженность клинических проявлений, в  отделении ребенку была инициирована патогенетическая терапия сиролимусом из расчета 2–3 мг/м2 , побочных реакций на лечение не отмечалось, была достигнута адекватная концентрация препарата в крови. На  этом фоне отмечено сокращение лимфопролиферативного синдрома, однако предстоит оценить эффективность терапии в динамике. 

Для диагностики АЛПС используют критерии ESID. На фоне медикаментозного контроля лимфопролиферативных и аутоиммунных проявлений с использованием нестероидных препаратов при своевременно начатой терапии прогноз у  пациентов с  АЛПС достаточно неплохой. При АЛПС активно применяется сиролимус (рапамицин) — ингибитор белка mTOR. Также в качестве эффективной базисной иммуносупрессивной терапии в литературе описано применение микофенолата мофетила. В тяжелых, рефрактерных к консервативной терапии случаях у пациентов с АЛПС следует рассмотреть вопрос о проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. 

ВМЕСТО ЗАКЛЮЧЕНИЯ 

К ПИДС относятся гетерогенные заболевания с очень вариабельными клиническими проявлениями, диагностика и лечение которых представляют определенные сложности. В  большинстве случаев пациентам с ПИДС требуются высокотехнологичная медицинская помощь, дорогостоящие методы диагностики и  патогенетического лечения. В зависимости от тяжести состояния значительная часть пациентов не нуждается в длительной госпитализации, им можно помочь и в условиях СКЛ. На примере двух представленных клинических случаев пациентов с разными нозологическими формами ПИД показано, что в условиях СКЛ больные могут пройти комплексное обследование, подтвердить диагноз и получить необходимое патогенетическое лечение