В отечественных рекомендациях профессиональных сообществ появился кабозантиниб — антиангиогенный препарат, одобренный FDA для применения при метастатическом почечно-клеточном раке (мПКР) свыше 3 лет назад. О том, почему эта правка все еще своевременна, — в специальном материале УС.

В текущем году в российские клинические рекомендации включен новый для России препарат — кабозантиниб. Одобрение FDA он получил более 3 лет назад, и тогда же международные профессиональные ассоциации (NCCN, EAU) включили его в свои гайдлайны. За этот период трижды пересматривались стандарты лечения мПКР; иммунотерапия и комбинации с иммуноонкологическими препаратами рекомендованы в 1-й и 2-й линиях терапии. Темне менее назвать появление кабозантиниба лишним и уже не нужным нельзя. 

«До появления ингибиторов иммунных контрольных точек в 1-й линии терапии мы рассматривали в качестве основной опции последующего лечения ниволумаб, — отметил в интервью изданию Targeted Oncology д-р Earle Burgess. — Я думаю, что с дальнейшим распространением иммунотерапии вариант его применения во 2-й линии становится все менее подходящим и обоснованным. В будущем мы все чаще будем обращаться к возможностям антиангиогенной терапии».

Вторая линия 

Иммунотерапия становится все более доступной. Кроме того, появляются возможности комбинированного лечения: комбинации ипилимумаб + ниволумаб, пембролизумаб + акситиниб рекомендованы в 1-й линии терапии. 

И, хотя иммунотерапия признана международным стандартом инициального лечения мПКР, большинство отечественных пациентов в этом качестве пока получают антиангиогенную терапию. Резистентность к ней развивается через 8–11 месяцев. Востребованность же 2-й линии высока, и количество кандидатов для ее проведения с увеличением доступности иммунотерапии будет расти. 

Каким может быть конкретный выбор для этого лечебного этапа? Среди режимов предпочтения зарегистрированы ниволумаб, кабозантиниб, ленватиниб + эверолимус и акситиниб. 

Акситиниб — достаточно давно известный мультикиназный ингибитор, зарегистрированный по результатам исследования AXIS. В контексте современных стандартов и возможностей лечения это препарат, применяемый в комбинации с пембролизумабом, но не в монорежиме. Он, безусловно, сохраняется в рекомендациях, однако частота его назначения в реальной практике снижается. 

В свою очередь, ниволумаб занял свое место в рекомендациях по результатам исследования CheckMate 025. Частота объективных ответов при его назначении составила 21 %. Однако эти протоколы различаются как по количеству участников, так и по конечным точкам. Медиана беспрогрессивной выживаемости не отличалась в группах лечения и контроля, что часто имеет место в исследованиях с иммуноонкологическими препаратами. В то же время медиана общей выживаемости оказалась не только достоверно выше, но и клинически значима: 25,8 против 19 мес. соответственно. Помимо этого, не было выявлено влияния статуса PD-L1, что позволяет не выполнять тестирование перед назначением иммунотерапии в клинической практике. 

Наиболее значимо ниволумаб увеличивает общую выживаемость у больных с факторами риска, то есть имеющих промежуточный и плохой прогноз. Переносится препарат хорошо: в регистрационном исследовании прекращение лечения потребовалось всего в 8 % случаев. Наиболее значимым недостатком следует считать невозможность коррекции дозы; в случае развития тяжелых нежелательных явлений терапию приходится отменять. 

Несмотря на все преимущества, потребность в ниволумабе как средстве 2-й линии терапии мПКР снижается вследствие смещения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) в 1-ю линию. 

«По большому счету нам придется выбирать между кабозантинибом и комбинацией ленватиниба с эверолимусом», — полагает E. Burgess. Такова наиболее ожидаемая тенденция изменения терапевтических стандартов через ближайшие 2–3 года, что связано с перемещением ниволумаба в 1-ю линию терапии и растущим распространением в клинической практике ингибиторов ИКТ. 

Комбинация ленватиниба с эверолимусом вошла в стандарты лечения по результатам небольшого исследования II фазы, объединившего пациентов, получавших ранее антиангиогенную терапию (NCT01136733). Исследуемые были рандомизированы на три группы: получавшие ленватиниб в сочетании с эверолимусом либо каждый из препаратов в монорежиме. Комбинация продемонстрировала беспрецедентно высокую частоту объективных ответов (43 %), а кроме того, обеспечила значительное преимущество выживаемости без прогрессирования — почти 15 мес. против 5 и общей выживаемости (25,5 против 15,5 мес.). Однако тяжелые нежелательные явления были зарегистрированы более чем у 70 % больных: каждый 4-й пациент был вынужден прерывать лечение, и коррекция дозового режима осуществлялась в 88 % случаев. 

«Если рассматривать выбор между кабозантинибом и комбинацией ленватиниб + эверолимус, то я выскажусь в пользу кабозантиниба в силу того, что он одобрен по результатам крупного клинического исследования III фазы, в то время как комбинация ленватиниб + эверолимус — по результатам небольшого исследования II фазы, — подчеркивает д-р Burgess. — Кроме того, переносимость кабозантиниба значительно лучше».

Первый выбор второй линии 

Кабозантиниб представляет собой мультикиназный ингибитор. Он блокирует действие целого ряда рецепторных тирозинкиназ, включая VEGFR, MET и AXL. Предполагается, что способность ингибировать MET и AXL позволяет кабозантинибу преодолевать резистентность к анти-VEGF терапии. 

Помимо своего прямого проивоопухолевого действия, кабозантиниб также обладает иммуномодулирующей активностью, что делает его привлекательным «партнером» для комбинации с иммунотерапией (ниволумабом, ипилимумабом, пембролизумабом, авелумабом). Помимо комбинированного лечения с иммунопрепаратами, на сайте clinicaltrials. gov зарегистрированы протоколы, в которых кабозантиниб прицельно исследуется в сложных клинических ситуациях — например, у пациентов с метастазами в головной мозг, лиц старшей возрастной группы, несветлеклеточном ПКР и ряде других. 

В США и Европе кабозантиниб вошел в клиническую практику еще в 2016 году. Сначала препарат был зарегистрирован для терапии пациентов с рПКР, которые ранее получали антиангиогенные ТКИ (на основании результатов исследования METEOR). Спустя год кабозантиниб также был одобрен для 1-й линии терапии рПКР промежуточного и плохого прогноза (на основании результатов исследования CABOSUN). Данные регистрационных исследований позволили включить препарат во все профессиональные клинические рекомендации. С 2019 года появилась возможность применять кабозантниб и в России. 

В исследовании METEOR кабозантиниб назначался пациентам с метастатическим светлоклеточным раком почки, которые ранее получили как минимум одну линию терапии ингибиторами тирозинкиназы. Больные получали кабозантиниб (60мг ежедневно) или эверолимус в стандартной дозе. В каждую группу были включены свыше 300 пациентов, среди которых 85 % имели благоприятный илипромежуточный прогноз по MSKCC и 13 % — плохой, у 60 % были метастазы в легких, у 30 % — в печени, у 20 % — в костях. Большая часть пациентов (71 %) в рамках данного протокола получила кабозантиниб во 2-й линии терапии.

Продолжительность и качество жизни пациентов с мПКР зависят от количества доступных вариантов адекватного лечения.  

По результатам исследования кабозантиниб вдвое увеличил выживаемость без прогрессирования (7,4 против 3,9 мес., р <0,001), позволил добиться большей частоты объективных ответов (17 против 3 %) и общей выживаемости (21,4 против 17 мес., p = 0,0002) по сравнению с эверолимусом. 

В подгрупповом анализе исследования METEOR кабозантиниб продемонстрировал преимущество перед эверолимусом вовсех выделенных группах, независимо от количества линий предшествующей терапии, локализации метастазов, уровня экспрессии MET. 

Нежелательные явления 3–4 степени чаще отмечались в группе кабозантиниба (71 против 60 %), однако частота отмены терапии из-за их возникновения была сопоставимой вобеих группах лечения (12 против 11 %), а длительность терапии была в 2 раза больше в группе кабозантиниба по сравнению с эверолимусом (8,4 против 4,4мес.). Качество жизни приназначении кабозантиниба оказалось не хуже, чем для эверолимуса, а с течением времени появилось преимущество, связанное с отсроченным прогрессированием. 

Кабозантиниб наряду сниволумабом входит во все зарубежные и отечественные рекомендации в качестве стандарта терапии 2-й линии пациентов с мПКР после предшествующей антиангиогенной терапии. 

Одно из важных преимуществ, которые стоит учитывать при выборе 2-й линии, — это скорость ответа. Медиана ответа кабозантиниба вдва раза короче, чему ниволумаба. Кроме того, кабозантиниб эффективен во всех прогностических группах; несколько меньшие преимущества получают лишь пациенты с плохим прогнозом. Для ниволумаба же, напротив, незначительное преимущество есть у категории больных хорошего прогноза. Вполне возможно, что эти факторы будут иметь значение привыборе лечения. 

Заключение 

По ситуации на 2020 год кабозантиниб рассматривается как альтернатива начальной терапии в случаях плохого и промежуточного прогноза и как препарат выбора — во 2-й линии лечения. Тем не менее сохраняются категории больных, для которых и альтернатива инициального лечения представляет собой, по существу, безальтернативный выбор. «Для пациентов с аутоиммунными заболеваниями или перенесших трансплантацию органов кабозантиниб остается практически единственной опцией уже в 1-й линии терапии», — говорит д-р Ajjai Shivaram Alva. 

Кроме того, основное преимущество кабозантиниба, многократно подчеркнутое в проспективных и ретроспективных исследованиях, — высокая скорость терапевтического ответа, превосходящая таковую у других лекарственных средств 1-й и 2-й линии. Именно эта характеристика возводит препарат на уровень практически безальтернативного выбора— в любой из двух терапевтических линий — для имеющих обширные жизнеугрожающие метастазы. Более того, в реальных клинических условиях он может быть и препаратом 3 ряда — например, если больной изначально получал антиангиогенную терапию и ниволумаб во 2-й линии, то следующим этапом может стать именно кабозантиниб. 

Сколь бы отсроченной ни оказалась соответствующая правка в рекомендациях, появление ее и самого препарата в РФ — значительное событие для врачей и их пациентов. Ведь продолжительность и качество жизни пациентов с мПКР зависят от количества доступных вариантов адекватного лечения. И чем их больше, тем вероятнее подобрать ту терапию, которая подойдет конкретному пациенту