Почечно-клеточный рак в атмосфере энтузиазма

19.07.2017

Востребованность 2-й линии терапии метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) растет, варианты ее проведения умножились благодаря появлению ниволумаба, кабозантиниба и комбинации ленватиниба с эверолимусом. Однако вряд ли онкоурологи когда-то получат прямые сравнения препаратов для 2-й линии мПКР. И как же выбрать, если выбор слишком велик?

Борис Яковлевич Алексеев. Д.м.н., проф., заместитель директора по науке ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, заведующий кафедрой онкологии Московского института усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО «МГУПП»

С последовательным применением таргетных препаратов врачи на практике увидели увеличение общей выживаемости (ОВ) — сейчас не редкость консультировать пациента, живущего с диагнозом мПКР более 4–5 лет. Доля пациентов, которые могут быть кандидатами для 2-й линии терапии при мПКР, варьирует от 43 до 79% [1]. Как показали данные Renal Cell Carcinoma Outcomes Research Dataset (RECCORD), пациенты, получавшие 2-ю линию терапии, живут дольше (медиана 33 месяцев; в пределах 30,8—35,2) в сравнении с теми, кто ее не получает (медиана 20,9 месяцев; в пределах 16,4—25,3) [2]. Безусловно, такое увеличение ОВ связано еще и с изначально лучшим состоянием пациентов, подходящих для проведения последующей терапии. Однако в клинических исследованиях препараты 2-й линии эверолимус и акситиниб улучшали качество жизни и выживаемость без прогрессирования (ВБП), но не ОВ [3, 4]. Поэтому обнаруженное в реальной клинической практике увеличение ОВ дорогого стоит, считают авторы публикации по данным RECCORD [5]. «Назначая 2-ю линию терапии, мы добиваемся преимущества в выживаемости и контроле над заболеванием длительностью примерно год, — говорит профессор Б.Я. Алексеев, отвечая на вопрос "Урологии сегодня" о необходимости расширения линейки препаратов 2-й линии. — Но, безусловно, хотелось бы достигать большего. Поэтому онкоурологи с ожиданием и некоторой долей оптимизма относятся ко всем протоколам и данным, обещающим появление новых возможностей». По данным упомянутого выше RECCORD, потребность во 2-й линии возрастает. Однако 5 лет назад, в период проведения данного анализа, терапию 2-й лини получали всего 15% пациентов, половина из них — эверолимус. Как считают авторы публикации, сосуществование высокой потребности с низкой назначаемостью препаратов — отражение проблем доступности препаратов, не оплачиваемых Национальной системой здравоохранения (NHS). И эта проблема характерна не только для Великобритании, в которой, к слову, одна из наиболее благополучных систем здравоохранения.

Новые возможности

Хотя выводы RECCORD опубликованы всего год назад, они уже требуют обновления. На момент проведения исследования не было препаратов, изменивших рекомендации по мПКР в течение последних 2 лет. Сейчас варианты терапии 2-й линии умножились благодаря появлению ниволумаба, кабозантиниба и комбинации ленватиниба с эверолимусом. Все перечисленные варианты лечения в регистрационных клинических исследованиях (КИ) сравнивались именно с эверолимусом [6—8]. А поэтому в реальной практике и преимущества при получении и неполучении 2-й линии терапии могут оказаться еще более значимыми. Кабозантиниб стал 1-м препаратом для лечения мПКР, показавшим в рандомизированном КИ III фазы статистически значимое улучшение по всем трем конечным точкам: частоте объективного ответа (ЧОО), ВБП и ОВ. По данным окончательного анализа исследования METEOR, медиана ОВ в группе кабозантиниба составила 21,4 месяцев, в группе эверолимуса — 16,5 месяцев [9]. В группе кабозантиниба ВБП вдвое лучше по сравнению с группой эверолимуса: 7,4 vs 3,8 месяцев.

Ниволумаб показал преимущество в сравнении с терапией эверолимусом: медиана ОВ составила 25 и 19,6 месяцев соответственно. ЧОО составила 25% в группе ниволумаба и 5,4% в группе эверолимуса; частота частичного ответа (ЧЧР) — 24,1 vs 4,9% при применении ниволумаба и эверолимуса соответственно.

Комбинация ленватиниб + эверолимус одобрена по результатам КИ фазы II. В этом протоколе у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой продемонстрировано значительное увеличение ВБП по сравнению с монотерапией этими препаратами. Медиана ВБП в группе пациен- тов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составила 14,6 месяцев по сравнению с 5,5 месяцами при монотерапии эверолимусом и 7,4 месяцев при терапии ленватинибом. ЧОО как в группе терапии ленватинибом в комбинации с эверолимусом, так и в группе монотерапии ленватинибом была выше, чем в группе монотерапии эверолимусом (43% при терапии ленватинибом в комбинации с эверолимусом по сравнению с 6% при монотерапии эверолимусом, 27% в группе монотерапии ленватинибом по сравнению с 6% в группе монотерапии эверолимусом). Комбинация ленватиниб + эверолимус зарегистрирована по данным именно этого исследования, то есть без проведения КИ фазы III [10]. «С одной стороны, такое решение FDA можно назвать несколько поспешным, и многие мировые лидеры действительно относятся со скептицизмом к столь быстрому введению в практику ленватиниба, считая необходимым получать данные КИ фазы III, — замечает Алексеев. — С другой стороны, ленватиниб относится к известной и широко применяемой группе препаратов — ингибиторам тирозинкиназы (ИТК), отчего онкологи и не ожидают каких-то «сюрпризов», связанных с применением ленватиниба. Именно поэтому с равной уверенностью многие известные онкоурологи и химиотерапевты называют решение FDA еще и снятием бюрократических тормозов».

В 2016 г. данные исследования, ставшего регистрационным, подтверждены по результатам независимого радиологического анализа [independent radiological review (IRR)], который необходимо провести в соответствии с договоренностями с регуляторными органами [11].

Новое в России

Из новых препаратов, предназначенных для лечения пациентов с мПКР после прогрессирования при применении антиан- гиогенной терапии, в Российской Федерации зарегистрированы ниволумаб и комбинация ленватиниба с эверолимусом. Но надо помнить, применение ниволумаба может быть сопряжено с определенными сложностями. «Этот препарат имеет принципиально новый механизм действия, нацеленный на условное «восстановление иммунитета», и, соответственно, с этим связаны определенные особенности лечения и проявления эффективности и нежелательных явлений, — поясняет Алексеев. — К применению ниволумаба надо подготовиться». На профильных конгрессах эксперты обращают внимание на сложность фиксирования ответа при назначении иммунотерапии: например, пациент может «ответить» отсрочено. Также вероятно появление временной вспышки заболевания, и только после — регресс или даже картина полного исцеления. Обсуждается среди ученых и кардиотоксичность, которая стала очевидной только в реальной клинической практике, но не в КИ [12]. Совершенно неожиданным для онкоурологов стало в текущем году сообщение на ASCO-GU о практически полном обесценивании безмерно дорогостоящей иммунотерапии в том случае, если пациент принимает антибиотики: медиана ВБП при раке почки снизилась в 4 раза — 8,1 vs 2,3 месяцв [13]. Столь значимое снижение эффективности отмечено у 16 пациентов, которые за месяц до начала иммунотерапии принимали антибиотики широкого спектра действия. И, как отмечают сами исследователи, в экспериментальных моделях ранее показано, что определенные штаммы кишечной микрофлоры изменяют характеристики иммунной системы, делая применение ингибиторов чекпоинтов более действенным. В настоящее время планируются более масштабное проспективное исследование и экспериментальные работы, которые уточнят оптимальные режимы применения антибактериальной терапии в тех случаях, если пациент должен получать иммунотерапию.

Также в научном сообществе активна дискуссия относительно статуса мишени, на которую нацелен ниволумаб. Дело в том, что в отличие от других опухолей при ПКР экспрессия PD—L1 не была предиктором ответа на терапию. «Уже показано, что сама опухоль гетерогенна и PD—L1-статус метастатических очагов может отличаться как от первичной опухоли, так и между различными очагами, — рассказывает Алексеев. — Вероятно, что оценка PD—L1-статуса увеличит осознанность применения иммунотерапии и ее эффективность, однако мне сложно представить организацию этого процесса в ежедневной практике. Дело в том, что мы не всегда имеем возможность получить материал из метастатического очага. При попытке же получить биоптат из первичной опухоли остается сложность с объективностью оценки этого показателя, потому что, повторюсь, опухоль гетерогенна».

Более того, до настоящего времени среди патологов все еще не унифицированы методы оценки PD—L1-экспрессии и не определен уровень, по которому экспрессию мишени можно считать низкой или высокой/ отрицательной или положительной. «Пока статус экспрессии рецепторов не является предиктором эффективности препарата, по крайней мере, при применении во 2-й линии», — подводит итог Алексеев. По мнению мировых лидеров, атмосфера энтузиазма относительно иммунотерапии не должна затмить обоснованность применения известных препаратов, с помощью комбинации которых можно достичь хороших результатов [14]. Этот комментарий относится прежде всего к комбинации ленватиниба и эверолимуса — единственной одобренной комбинации при мПКР.

«Необходимо отметить, что гипотеза о возможности применения ИТК и ингибиторов mTOR существует давно, — поясняет Алексеев. — Однако все протоколы по применению комбинации препаратов двух различных классов были прерваны из-за токсичности [15—17]. При применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом токсичность приемлемая, а преимущества значительные. Именно это стало обоснованием для одобрения комбинации FDA и включения ее в профессиональные рекомендации». Возможность применения комбинации препаратов, чего не удавалось ранее, может быть объяснена химической структурой и кинетикой ленватиниба. Так, в отличие от других ИТК, ленватиниб характеризуется выраженной селективностью и одновременно ингибирует несколько типов молекул, включая рецепторы факторов роста эндоте- лия сосудов (VEGFR), рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR), RET, KIT и рецепторы фактора роста, выделенного из тромбоцитов (PDGFR). Это потенциально делает ленватиниб первым ИТК, который одновременно ингибирует киназную активность FGFR 1–4, а также VEGFR 1–3. Кроме того, обнаружено, что ленватиниб обладает уникальным, отличным от существующих соединений механизмом связывания V типа, за счет действия которого происходит быстрое и сильное ингибирование киназ [18]. «Как и при применении других ИТК, проявление гипертензии может быть маркером большей эффективности, — продолжает проф. Б.Я. Алексеев. — Однако я повторюсь, что экстраполировать данные о предиктивной ценности гипертензии по другим ИТК на ленватиниб, на мой взгляд, надо с осторожностью. В первую очередь, из-за небольшого количества пациентов в протоколе (150 человек). Хотя, как и при применении других ИКТ, я допускаю возможность в будущем различных вариантов дозирования препарата и изменение режима применения».

Без прямых сравнений

Во 2-й линии прямое сравнение показывает большую эффективность кабозантиниба, ниволумаба и комбинации ленватиниб + эверолимус в сравнении с эверолимусом; также акситиниб более эффективен, чем сорафениб.

Но вероятнее всего, онкоурологи никогда не получат данных по прямому сравнению акситиниба, кабозантиниба, ленватиниба или ниволумаба между собой. Перспектива найти маркеры тоже довольно отдаленная. Поэтому выбирая возможности 2-й линии терапии, эксперты рекомендуют ориентироваться на клиническую картину и историю болезни. «Достоверно выбрать ту или иную терапию достаточно сложно, — продолжает Алексеев. — Целесообразно при плохом прогнозе сделать выбор в пользу ниволумаба. Также необходимо ориентироваться на ответ в 1-й линии терапии. В тех случаях, когда ответ был хорошим, то, учитывая механизмы действия препаратов, мы вправе ожидать высокую эффективность применения ленватиниба с эверолимусом. Если говорить о том, что ленватиниб в комбинации с эверолимусом показал достаточно большую частоту объективных ответов, то, вероятно, эту комбинацию имеет смысл использовать у пациентов с большими метастатическими поражениями, когда мы нуждаемся в быстром ответе опухоли, уменьшении объема метастазов для улучшения статуса пациента». Enrique Grande et al. предлагают для выбора терапии использовать показатель роста опухоли [tumor-growth rate (TGR)] во время 1-й линии терапии, и уже на его основании выбирать 2-ю линию. Ориентируясь на TGR, ученые предлагают схему выбора 2-й линии терапии мПКР [19].

Пока что актуальным остается вопрос выбора препаратов во 2-й линии. Однако уже сейчас активны протоколы, изучающие все обсуждаемые в данном материале препараты для применения в 1-й линии. И даже комбинированная терапия, снискавшая немало критики за чрезмерно быструю регистрацию, уже изучается в сравнении с пембролизумабом и сунитинибом к КИ фазы III [20]. И, пожалуй, уже в ближайшие годы актуальным станет вопрос выбора все тех же препаратов, но уже вначале лечения. Список литературы находится в редакции.

фармакология химиотерапия выживаемость урология онкология онкоурология почечно-клеточный рак