В рамках IV (XXVII) Национального конгресса эндокринологов с международным участием прошел симпозиум в нестандартном формате диабетологических дебатов. Модератор симпозиума, главный редактор нашей газеты профессор Михаил Борисович Анциферов условно разделил докладчиков на «новаторов» и «консерваторов». Эксперты обсудили актуальные вопросы применения сахароснижающих препаратов, данные последних клинических исследований и поделились собственным опытом. Симпозиум вызвал большой интерес со стороны слушателей.

ВСЕМ ИЛИ ИЗБРАННЫМ?

Первый раунд дебатов был посвящен обсуждению целевых групп пациентов, которые получают клиническую пользу от назначения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (иНГЛТ2). На правах «новатора» свой доклад «иНГЛТ2 и диабетическая нефропатия: результаты исследования VERTIS CV» представила заведующая лабораторией диабетической болезни почек и посттрансплантационной реабилитации ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России доктор медицинских наук М.Ш. Шамхалова.

Минара Шамхаловна напомнила, что в современных клинических руководствах иНГЛТ2 занимают все более значимые позиции. Так, в рекомендации Американской диабетологической ассоциации (ADA), принятые в 2021 году, внесены существенные изменения, касающиеся лечения пациентов с диабетической болезнью почек (ДБП). В частности, независимо от уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и применения метформина, препаратами выбора у большинства пациентов могут быть иНГЛТ2 с доказанной эффективностью в отношении развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП).

Вышли долгожданные рекомендации Консорциума по улучшению глобальных результатов лечения болезней почек (Kidney Disease Improving Global Outcome, KDIGO), в которых комбинация метформина и иНГЛТ2 является терапией первой линии у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и ХБП при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин. Позиция расширения спектра показаний к применению иНГЛТ2 базируется на результатах крупнейших рандомизированных клинических исследований (РКИ) и метаанализов, убедительно показавших нефропротективное действие препаратов данной группы при СД 2 типа. Новым исследованием этой серии является недавно завершившийся протокол VERTIS CV.

В отличие от предыдущих исследований, вторичной ренальной конечной точкой VERTIS CV были летальные исходы по причине заболеваний почек, потребность в диализе/трансплантации или удвоение сывороточного креатинина в сравнении с исходным уровнем. Было установлено, что прием иНГЛТ2 эртуглифлозина (Стиглатра) способствовал снижению частоты достижения комбинированной почечной точки на 19 %, но различия с группой плацебо не достигли уровня статистической значимости. Однако при расчете «традиционной» конечной точки (устойчивое снижение рСКФ на 40 %, хронический диализ/трансплантация или смерть по причине заболеваний почек) было установлено, что терапия эртуглифлозином на 34 % снижает риск ее достижения, различия с группой плацебо были статистически значимы. Спикер назвала эту цифру очень внушительной и убедительной. Динамика рСКФ в исследовании VERTIS CV демонстрировала начальное снижение в сроки 3–6 недель, что обусловлено физиологическим эффектом иНГЛТ2 (подавление клубочковой реабсорбции), с дальнейшим повышением рСКФ по механизму контррегуляции выведения натрия в условиях ингибирования натрий-глюкозного котранспортера с расширением приносящей артериолы. Чтобы оценить влияние начального снижения рСКФ на ренальный прогноз, среди участников VERTIS CV был проведен специальный субанализ, показавший, что в группе эртуглифлозина при исходном снижении рСКФ к 6‑й неделе наблюдалась наименьшая степень прогрессивного снижения рСКФ в последующем периоде, а в группе плацебо прогрессивное снижение рСКФ было одинаковым для всех пациентов и последующая скорость снижения рСКФ была более выраженной, чем в группе эртуглифлозина. Таким образом, эртуглифлозин продемонстрировал протективное действие в отношении долгосрочной вероятности развития ХБП. Лечение эртуглифлозином у пациентов с СД 2 типа и подтвержденным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) приводило к менее выраженной скорости снижения рСКФ по сравнению с плацебо, независимо от исходной стадии ХБП, уровня альбуминурии или категории риска по шкале KDIGO.

ПОДВОДНАЯ ЧАСТЬ АЙСБЕРГА

Ответ «консерватора» прозвучал от имени заведующего отделением диабетической стопы ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России профессора Г.Р. Галстяна. В сообщении «Ингибиторы НГЛТ2: скрытые стороны айсберга» Гагик Радикович акцентировал внимание на высоком риске ампутаций у больных СД 2 типа и привел данные прошлых лет (когортное популяционное исследование) по снижению риска ампутации нижних конечностей на 35 % при терапии ингибиторами дипептилпептидазы 4 (ДПП‑4) по сравнению с пациентами, не получавшими ингибиторы ДПП‑4. Между тем исследование CANVAS показало повышение риска ампутаций при применении канаглифлозина, что вызвало настороженность. К счастью, РКИ VERTIS CV не подтвердило эту тенденцию в отношении эртуглифлозина. Но докладчик все же рекомендовал соблюдать осторожность при назначении иНГЛТ2 пациентам с критической ишемией нижних конечностей, рассматривая возможность проведения реваскуляризирующих вмешательств перед стартом терапии иНГЛТ2.

Кроме того, негативным фактором прогноза у пациентов с СД 2 типа считаются инфекционные заболевания. В контексте пандемии новой коронавирусной инфекции проблема представляется чрезвычайно актуальной. Было показано, что пациенты с тяжелым течением COVID‑19 и впервые выявленным СД 2 типа имеют худший прогноз по сравнению с больными, уже контролирующими гликемию. Докладчик привел данные недавно опубликованного консенсуса экспертов, согласно которому ингибиторы ДПП‑4 рекомендованы в качестве сахароснижающих препаратов (ССП) при COVID‑19 любой тяжести течения.

Хорошая доказательная база накоплена для ситаглиптина (Янувия) при управлении гликемией у пациентов, госпитализированных в общетерапевтические и хирургические отделения на стационарное лечение. Эффективность контроля гликемии была сравнима с базис-болюсной инсулинотерапией. Это важно, так как не все стационары располагают эндокринологической службой, а схема применения ситаглиптина более доступна для выполнения и не требует специального обучения медперсонала.

В исследованиях назначение ситаглиптина не сопровождалось увеличением частоты тяжелых гипогликемий по сравнению с инсулином, приводило к снижению HbA1c и уменьшению потребности в инсулине. Терапию ситаглиптином можно продолжить после выписки, в том числе в комбинации с инсулином или метформином. Применение иНГЛТ2 также возможно в комбинации с метформином и инсулинотерапией, при этом рекомендуется уменьшить дозу сульфонилмочевины на 50 % или дозу базального инсулина на 20 % (при условии хорошего контроля HbA1c или частых гипогликемий в анамнезе). Информирование пациентов о возможном снижении артериального давления (АД), необходимости отслеживания уровня глюкозы и признаков генитальных инфекций делает еще более безопасной современную терапию СД 2 типа, которая дает пациентам колоссальные преимущества в долгосрочной перспективе.

ЧЕМ РАНЬШЕ, ТЕМ ЛУЧШЕ?

Во втором раунде дебатов эксперты обсудили подводные камни, с которыми сталкиваются клиницисты и пациенты при лечении СД 2 типа на современном этапе. Позицию «консерватора» представила член-корреспондент РАН, заведующая кафедрой эндокринологии ИКМ имени Н.В. Склифосовского (Сеченовский университет) профессор Н.А. Петунина с докладом «Дорогу осилит идущий: когда безопасность на первом месте».

Нина Александровна отметила, что достижение гликемических целей с использованием инноваций — задача не всегда простая, но ее нужно решать, так как в реальной практике целевых значений гликемии и HbA1c достигают лишь около четверти пациентов. Краеугольный вопрос — приверженность терапии, которая, в свою очередь, зависит от безопасности лечения. Показано, что один (и более) эпизод гипогликемии за предшествующие 6 месяцев ассоциируется с увеличением вероятности прекращения лечения на 26 %. И напротив — факторами лучшей приверженности терапии являются более высокая вероятность достижения целевого уровня HbA1c и снижения массы тела в процессе лечения.

Нужно понимать, что есть различия в эффективности терапии ССП в клинических исследованиях и в реальной практике, и 75 % этой разницы обусловлены недостаточной приверженностью пациентов.

Снижение уровня знаний о лечении на 1 % повышает вероятность неприверженности на 3,6 %, поэтому нужно предоставлять информацию пациентам в полном объеме. Но не менее важно, чтобы больные ее усваивали, что зачастую затруднено из-за когнитивных нарушений, коморбидных по отношению к СД 2 типа. Среди других значимых факторов низкой приверженности лечению докладчик перечислила стоимость терапии, негативное отношение к инъекциям, сложность и неудобство схем лечения, нежелательные явления (НЯ).

Одним из эффективных решений проблемы спикер назвала назначение пероральных фиксированных комбинаций, таких как метформина гидрохлорид с пролонгированным высвобождением + ситаглиптин (Янумет Лонг). Переход на фиксированные комбинации ингибиторов ДПП‑4 с метформином позволяет снизить уровень HbA1c до 0,5 % без какой-либо дополнительной коррекции терапии. Добавление ситаглиптина позволяет снизить частоту НЯ метформина (диарея, боль в животе и т. д.), предположительно, благодаря протективному действию на микробиоту кишечника. Интерес также представляют исследования, показавшие, что повышенная активность ДПП‑4 является независимым фактором риска умеренных когнитивных нарушений у пациентов старшего возраста с СД 2 типа. Эти данные объясняют, почему положительное влияние на показатели когнитивного статуса значимо более выражено у ситаглиптина, чем у лираглутида.

ПОБЕДИТЕЛЕЙ НЕ СУДЯТ

Для «новаторского» ответа к микрофону пригласили заведующего кафедрой эндокринологии и диабетологии МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава РФ профессора Ашота Мусаеловича Мкртумяна, который представил сообщение «Дорога в тысячу лье начинается с одного шага, или победителей не судят?». Докладчик напомнил, что клиническая инертность способствует отсутствию адекватного гликемического контроля и, как результат, прогрессированию осложнений СД 2 типа, в том числе диабетической нефропатии. Важен не только сам факт контроля гликемии, но и его длительность: более длительные периоды гипергликемии на ранних сроках заболевания в долгосрочной перспективе ассоциированы с риском микрососудистых осложнений и летальности.

Говоря об инновационных стратегиях контроля гликемии, спикер подчеркнул значение предсказуемого дозозависимого фармако-кинетического профиля эртуглифлозина (Стиглатра), его быстрое и полное всасывание с высокой биодоступностью при пероральном приеме, быстрое достижение пика максимальной концентрации в плазме крови (через час после приема) и длительное сохранение необходимой концентрации в плазме (около 17 часов).

Оптимальные фармакокинетические параметры обеспечивают высокую эффективность эртуглифлозина в комбинации с метформином, которая была показана в исследовании VERTIS MET. В этом протоколе изучались два режима дозирования эртуглифлозина — 5 и 15 мг. В общей когорте участников доля пациентов, достигших на 26‑й неделе терапии показателя HbA1c ниже 7 %, была достоверно выше при применении эртуглифлозина, чем в группе плацебо. В группе эртуглифлозина удалось достичь среднего снижения систолического АД на 4,4 мм рт. ст., диастолического — на 1,6 мм рт. ст. Спикер провел параллели с гипотензивной терапией: достижение такого снижения АД не всегда отмечается при назначении гипотензивных препаратов, тогда как значительным считается снижение на каждый 1 мм рт. ст. А в протоколе схожего дизайна VERTIS SITA2 сравнивалась эффективность эртуглифлозина и ситаглиптина (оба препарата применялись в сочетании с метформином). Добавление эртуглифлозина к комбинации ситаглиптина и метформина приводило к достоверному увеличению (в два раза) частоты достижения HbA1c менее 7 % на 26‑й неделе терапии. В исследовании VERTIS FACTORIAL сравнивалась эффективность эртуглифлозина и ситаглиптина в монорежимах и в комбинации. На 26‑й неделе в группах монотерапии удалось достичь хороших результатов (HbA1c ниже 7 %), но комбинированный режим (эртуглифлозин 5 мг + ситаглиптин 100 мг) был достоверно более эффективным в отношении данного целевого показателя. Применение схем гипо-гликемической терапии с включением эртуглифлозина также позволяло пациентам снижать массу тела в динамике со стойким удержанием результата и улучшало профиль систолического АД. Это демонстрирует плейотропное действие препарата.

Профессор Мкртумян представил критику ступенчатого подхода к терапии СД 2 типа. Показано, что у пациентов с HbA1c 7,5 % и более время до следующей интенсификации терапии занимает годы, промежуток между этапами лечения составляет от 1,9 до 7,2 года. Докладчик назвал такую стратегию «лечением до неудачи» и предложил заменить ее стратегией «лечения до достижения цели», когда пациенту с первого дня назначается эффективная схема гипогликемической терапии. Спикер напомнил, что речь идет о здоровье и жизни больных СД 2 типа, для сохранения чего мы располагаем эффективными возможностями.

НОВАТОР-КОНСЕРВАТОР

В ходе дискуссии М.Б. Анциферов поднял вопрос об оптимальном дозировании эртуглифлозина. Участники дебатов пришли к выводу, что у подавляющего большинства пациентов достаточной дозировкой является 5 мг эртуглифлозина, но в отдельных случаях (например, при существенном превышении исходной массы тела) целесообразно увеличить дозу препарата до 15 мг.

Профессор М.Б. Анциферов обратил внимание присутствующих на тот факт, что действующими рекомендациями предписана ступенчатая терапия СД. С учетом высокой безопасности эртуглифлозина и ситаглиптина эксперты сочли допустимым раннее назначение эртуглифлозина в комбинации с метформином либо с метформином и ситаглиптином в отдельных случаях (высокий уровень HbA1c на старте терапии, высокий сердечно-сосудистый риск, наличие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний).

М.Б. Анциферов высказал мнение, что добавление к метформину второго препарата может в некоторых случаях стать альтернативой увеличению дозировки метформина. А.М. Мкртумян отметил, что титрование дозы каждого из препаратов в монорежиме создает риск значительного увеличения промежутков времени, когда пациент находится вне целевого диапазона гликемии. М.Ш. Шамхалова дополнила, что в новой версии рекомендаций, которая в настоящее время находится на утверждении в Минздраве РФ, предусмотрена опция стартовой гипогликемической терапии с комбинацией препаратов.

Ольга Безрукова, к.м.н.