Обновленные результаты исследования 1-й фазы анти-PD-1 антитела ниволумаба были опубликованы 25 июля в JAMA Oncology. В анализ были включены пациенты с IV стадией меланомы, почечно-клеточного рака и немелкоклеточного рака легких после нескольких линий системной терапии. Иммунотерапия ниволумабом продемонстрировала длительный противоопухолевый эффект у части пациентов: кривые общей выживаемости вышли на «плато» после 3 лет наблюдения, сохраняя высокие показатели и по прошествии 5 лет. Стойкий эффект иммунотерапии авторы исследования назвали «функциональным излечением».

Одним из ключевых звеньев канцерогенеза является способность опухоли избегать иммунного ответа. Злокачественные клетки экспрессируют на своей мембране белок PD–L1, который связывается с рецептором PD-1 на поверхности лимфоцитов. Это взаимодействие препятствует распознаванию опухолевых клеток иммунными — так опухоль «прячется» от иммунной системы и активно развивается. Белки PD-1 и PD–L1 (а также белок CTLA-4) были названы контрольными точками иммунитета (точками принятия решений). Появление нового класса лекарственных препаратов — ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ, check-point inhibitors) — является поистине революционным событием в мировой онкологии. На данный момент иммуноонкологические препараты являются главным направлением в развитии лекарственного лечения онкологических заболеваний. Отличительными чертами данной группы препаратов являются опухоль-неспецифичный механизм действия (ИКТИ показали эффективность практически при всех типах злокачественных новообразований) и потенциально «бесконечный» эффект терапии: при наличии исходного ответа он может сохраняться и после отмены препарата без какого-либо поддерживающего лечения. Ввиду того что ИКТИ появились относительно недавно, отсутствие до настоящего времени исследований с длительным периодом наблюдения не позволяло уверенно говорить о долгосрочных эффектах терапии. Однако последние опубликованные данные подтвердили тенденции, выявленные в более краткосрочных исследованиях: ответ на иммунотерапию оказался стойким, что дает надежду на потенциальное излечение ранее «безнадежных» больных.

В конце июля в JAMA Oncology были опубликованы обновленные результаты исследования под кодовым названием CA209-003. Это раннее исследование 1-й фазы анти-PD-1 антитела ниволумаба, которое стартовало в 2008 году. Изначально в него были включены предлеченные пациенты с распространенными или рецидивными злокачественным заболеваниями различных видов: меланомой, почечно-клеточным раком (ПКР), немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), колоректальным раком и раком простаты. Пациенты с колоректальным раком и раком простаты были в дальнейшем исключены из исследования ввиду отсутствия ответа на лечение, однако при остальных нозологиях оно оказалось эффективным, и в настоящий момент все три являются показаниями для терапии ниволумабом и другими ИКТИ.

В анализ были включены 270 пациентов с меланомой (107; 39,6 %), ПКР (34; 12,6 %), НМРЛ (129; 47,8 %). Все пациенты ранее получили как минимум 1 линию терапии; 72 % из них получили 2 и более линий предшествующего системного лечения, а 40,4 % — 3 и более линий, что позволяет считать их сильно предлеченными. Критериями включения пациентов в исследование являлись оценка функционального статуса по шкале ECOG 0–2 и измеряемая болезнь согласно критериям RECIST версии 1,0. Так как исследование 1-й фазы являлось мультидозовым, терапия проводилась разными дозами ниволумаба — от 0,1 до 10 мг / кг: в когорте пациентов с меланомой пациенты получали ниволумаб в дозах 0,1, 0,3, 1, 3 или 10 мг / кг; в когорте пациентов с ПКР — 1 или 10 мг / кг; в когорте с НМРЛ — 1, 3 или 10 мг / кг путем внутривенного введения каждые 2 недели. При эффективности (стабилизации заболевания или клиническом ответе) терапия продолжалась вплоть до 2 лет. Ранее уже были опубликованы краткосрочные результаты данного исследования, отражающие показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) и частоты объективного ответа (ЧОО), сейчас же ученые представили итоги длительного наблюдения — значения 5-летней общей выживаемости (ОВ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРЕВЗОШЛИ ОЖИДАНИЯ

Анализ продемонстрировал поразительно высокие доли пациентов, переживших пятилетний рубеж. На момент начала исследования продолжительность жизни больных с IV стадией онкологических заболеваний на фоне ранее доступного лечения была крайне мала: 3-летняя ОВ при меланоме около 5 %, 5-летняя ОВ при НМРЛ — всего 6 %. Тем более впечатляющими выглядят показатели 5-летней ОВ в данном исследовании: при меланоме — 34,2 %, при ПКР — 27,7 % и 15,6 % при НМРЛ. Как отмечают авторы исследования, тенденция к выходу на «плато» кривой ОВ на графике прослеживается уже после 3-летнего рубежа. По результатам наблюдений в течение не менее 58,3 месяца за пациентами с меланомой и НМРЛ и 63,9 месяца за пациентами с ПКР медиана ОВ составила 20,3 месяца (95 % ДИ, 12,5–37,9) в группе пациентов с меланомой, 22,4 месяца (95 % ДИ, 12,5–48,6) — с ПКР и 9,9 месяца (95 % ДИ, 7,8–12,4) с НМРЛ. ЧОО на терапию ниволумабом (включая как полный, так и частичный ответ) составила 31,8 % (95 % ДИ, 23,1–41,5 %), 29,4 % (95 % ДИ, 15,1–47,5 %) и 17,1 % (95 % ДИ, 11,0–24,7 %) при меланоме, ПКР и НМРЛ соответственно, при этом ответы были длительными: медиана длительности ответа 22,9 месяца, 12,9 месяца и 19,1 месяца соответственно (см. табл., рис. 1).

ЛУЧШАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПРИ НАЛИЧИИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Терапия ниволумабом показала довольно благоприятный профиль токсичности. Наиболее частыми побочными эффектами были слабость и сыпь. С серьезными нежелательными явлениями (≥3-й степени тяжести) столкнулись ориентировочно 10–20 % пациентов. В подавляющем большинстве случаев эти осложнения поддавались лечению и не являлись жизнеугрожающими. Будучи бесспорно неприятными для пациентов, нежелательные явления оказались ассоциированными с лучшими результатами лечения.

Исследование показало: развитие побочных эффектов при терапии ниволумабом значительно увеличивает показатели общей выживаемости. Так, медиана ОВ пациентов, испытавших связанные с лечением нежелательные явления, составила 19,8 месяца, а при явлениях ≥3-й степени тяжести — 20,3 месяца. Для сравнения: эти значения более чем в 3 раза превышают медиану выживаемости пациентов без признаков токсичности — 5,8 месяца (p <0,001). «Основываясь на результатах исследования, мы можем заверить наших пациентов в том, что, если у них разовьются нежелательные явления, это вполне может означать для них бо- лее продолжительный эффект терапии и лучший прогноз. <…> Даже в случае необходимости отложить лечение или полностью прекратить его вследствие токсичности у пациентов все равно высокие шансы на длительный противоопухолевый ответ», — прокомментировала главный автор исследования д-р Сюзанна Топалиан (Suzanna Topalian), профессор хирургии, заместитель директора Института иммунотерапии рака Блумберга и Киммела (рис. 2).

Наличие ассоциации между развитием нежелательных явлений и эффективностью терапии можно поставить под сомнение, если предположить, что токсичность ниволумаба носит кумулятивный характер (как зачастую бывает при химиотерапии) и токсичность (равно как и большая эффективность) обусловлена более длительным приемом препарата. Однако оказалось, что нежелательные явления чаще возникают в первые полгода лечения (в то время как в исследовании терапия ниволумабом продолжалась до 2 лет), что делает наличие статистической ошибки маловероятным. «Ниволумаб активирует иммунный ответ. Хотя мы хотели бы, чтобы он был направлен только против клеток опухоли, в некоторых случаях иммунитет активируется избыточно, что реализуется в иммунной атаке нормальных тканей, — прокомментировала д-р Сюзанна Топалиан. — Противоопухолевая активность ниволумаба неразрывно связана с иммуноопосредованной токсичностью, так как в их основе лежит единый механизм. Ученым еще предстоит выявить различия в механизмах противоопухолевого и аутоиммунного действия препарата. Это поможет разработать лечение иммуноопосредованных нежелательных явлений, которое не скажется на противоопухолевой эффективности».

КАК ПРЕДСКАЗАТЬ ОТВЕТ НА ИММУНОТЕРАПИЮ

По данным многофакторного анализа исследователи выделили еще некоторые критерии, способные предсказать вероятность длительного ответа на терапию ниволумабом. Оказалось, что большой инициальный объем опухолевой массы ассоциирован с более низкими показателями 5-летней ОВ (p <0,02). При исходном наличии метастазов в печени (ОР 0,31; 95 % ДИ 0,12–0,83; p = 0,02), а также метастазов в кости (ОР 0,31; 95 % ДИ 0,10–0,93; p = 0,04) вероятность пережить 5-летний рубеж снижается на 70 %. При этом влияния на показатели выживаемости наличия или отсутствия метастазов в головной мозг и лимфатические узлы выявлено не было. Однако важно учесть, что пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг в исследование не включались.

У пациентов, ответивших на лечение, наблюдались исходно более высокие значения абсолютного числа лимфоцитов (1480 против 1300 клеток / мкл; p = 0,04), равно как и у пациентов, живых на протяжении 5 лет, по сравнению с погибшими (1546 против 1290 клеток / мкл; p = 0,01). Эта закономерность обусловлена механизмом действия ниволумаба: он «растормаживает» иммунную систему, в то время как сам иммунный ответ реализуется непосредственно при участии лимфоцитов. Число этих клеток могло быть снижено у пациентов под действием предшествующих линий химиотерапии. При этом количество предшествующих линий терапии (>2 vs≤ 2) не показало статистически значимого влияния на долгосрочный эффект терапии.

Исходно хороший ECOG-статус (оценка 0) в 2,75 раза увеличивал шанс прожить 5 лет по сравнению с пациентами с более плохим (оценка ≥1) соматическим функциональным статусом (ОР 2,74; 95 % ДИ 1,43–5,27; p = 0,003). По комментариям д-ра Сюзанны Топалиан , те пациенты, которые вступили в исследование без каких-либо симптомов основного заболевания, имели значительно больший шанс прожить более 5 лет. В то же время пациенты с плохим функциональным статусом, ослабленные своим заболеванием и проведенными линиями терапии, имеют ослабленную иммунную систему и меньше шансов прожить дольше (рис. 3).

«Полученные результаты дают предварительные данные о ранних суррогатных маркерах клинического выигрыша. Подобные маркеры могут оказаться очень ценными при выборе тактики лечения конкретного пациента и для планирования будущих клинических исследований анти-PD-1 препаратов», — считают авторы исследования. Однако важно понимать, что прогностическая ценность отрицательного результата данных маркеров остается низкой. «Мы пока не можем достаточно точно предсказать, у каких пациентов иммунотерапия окажется неэффективной <…> Поэтому ее получают все пациенты при наличии показаний», — говорит д-р Соланж Петерс (Solange Peters) из Университетской больницы Лозанны.

Выявленные закономерности наталкивают на вывод, который отчасти уже подтвержден данными других исследований: иммунотерапия более эффективна у пациентов, не получавших предварительного лечения. Поскольку это было раннее исследование 1-й фазы, в него включали сильно предлеченных пациентов, однако с тех пор было инициировано и проведено много других исследований ниволумаба, которые показали, что при более раннем назначении — в 1-й линии терапии метастатического процесса, в адъювантном (при меланоме) и даже неоадъювантном (при НМРЛ) режиме — иммунотерапия показывает большую частоту ответов и, соответственно, лучшую эффективность. «Я думаю, именно при лечении ранних стадий иммунотерапия сможет продемонстрировать вдвое большую эффективность», — считает д-р Соланж Петерс.

МОЖЕТ ЛИ ИДТИ РЕЧЬ ОБ ИЗЛЕЧЕНИИ?

На вопрос: «Можно ли считать пациентов с длительным ответом на терапию излеченными?» — Сюзанна Топалиан ответила: «Если под излечением подразумевать, что под действием терапии убиты все до единой опухолевые клетки, то на данный момент мы не можем быть уверены в этом. <…> Однако мы знаем, что некоторые пациенты могут жить годы после постановки диагноза IV стадии рака и даже нескольких линий неуспешной системной терапии». Профессор пояснила, что суть иммунотерапии в том, чтобы «научить» иммунную систему распознавать и уничтожать опухолевые клетки и тем самым восстановить равновесие между иммунной системой и опухолевым процессом, который впоследствии может сдерживаться ею на протяжении многих лет. «Мы можем считать это по меньшей мере функциональным излечением», — утверждает Сюзанна Топалиан.

ВЫВОДЫ

Данное исследование предоставляет долгожданную информацию о долговременной общей выживаемости пациентов, получивших иммунотерапию первым анти-PD-1 антителом — ниволумабом — в рамках одного из наиболее ранних исследований. Кроме того, проведенный анализ позволил выделить предварительные ранние суррогатные маркеры клинического выигрыша. Продолжается поиск более четких предиктивных маркеров ответа на иммунотерапию. Дальнейшие исследования также должны дать ответ на вопрос об оптимальной длительности терапии ниволумабом.