Преимущества ИНГЛТ‑2 в инновационной терапии сахарного диабета 2 типа

В рамках «Школы мультидисциплинарного подхода CaReMe» кандидаты медицинских наук А.В. Зилов и Н.А. Черникова представили видеолекцию об обновленных в 2023 году американских клинических рекомендациях и российских алгоритмах по лечению сахарного диабета (СД), в частности, касающихся сахароснижающих препаратов с подтвержденными кардио- и нефропротективными свойствами.

Согласно данным Федерального регистра СД (ФРСД), сообщил А.В. Зилов, на 01.01.2023 в РФ было зарегистрировано 4,96 млн пациентов с сахарным диабетом (3,3 % населения), из них СД 1 типа страдали 6 % (277 тыс.), а СД 2 типа — 92 % (4,58 млн). В последние годы эффективность борьбы с этим заболеванием в России растет, хотя и медленными темпами. Это подтверждается анализом ключевого показателя контроля над СД — уровня лабораторного HbA1c в 2010–2022 годах. Проведенные за эти годы обследования пациентов показали положительную динамику средних значений HbA1c: при СД 1 типа — снижение с 8,3 до 7,9 %, при СД 2 типа — c 7,5 до 7,3 %. Аналогичная тенденция отмечается и при анализе распределения пациентов по диапазонам HbA1c. Хотя и весьма медленно, но все же растет доля больных с HbA1c ниже 7 % (41 % — в 2020-м и 42 % — в 2022 году при СД 2 типа) и снижается число пациентов с HbA1c выше 9 %: 10 % — в 2020-м и 9 % — в 2022 году. 

Анализ структуры сахароснижающей терапии (ССТ) при СД 2 типа за 2017–2022 годы указывает на в целом сохраняющееся преобладание назначения пероральных лекарств преимущественно в виде монотерапии (45–42 %), а также на постепенное увеличение доли двойных (с 26 до 30 %) и тройных комбинаций таблетированных препаратов (с 1 до 6 %), а кроме того, на практически стабильное число пациентов на инсулинотерапии. 

По словам Н.А. Черниковой, при положительной тенденции к увеличению доли комбинированной терапии очевиден факт недостаточной и отсроченной интенсификации ССТ. Это во многом отражает не столько экономические возможности и доступность препаратов, сколько является следствием клинической инертности с замедленными сроками перехода к комбинированной терапии и несоблюдением рекомендаций, указывающих на необходимость перехода к следующему этапу интенсификации при недостижении цели HbA1c через 3–6 месяцев. 

ТРЕНДЫ ТЕРАПИИ 

Динамические тренды ССТ, заметил А.В. Зилов, продолжают отражать преимущественное назначение традиционных пероральных препаратов и все еще, к сожалению, низкую долю инновационных средств с доказанными преимуществами снижения сердечно-сосудистых и ренальных рисков (ССР и РР). С 2010 по 2022 год заметно снизилось использование препаратов сульфонилмочевины (с 69 до 43 %) и увеличилась доля метформина (с 45 до 77 %). Среди новых классов лекарств наиболее заметно возросла доля ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4)— до 13 %, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2)—до 9 %, при этом доля агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (арГПП-1) составляет 1 % терапии. 

С 2021 года в алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с СД (Минздрав России, РАО, НМИЦ эндокринологии) было введено новое положение о применении болезнь-модифицирующего подхода к выбору ССТ. Теперь пациентам с СД 2 типа и атеросклероз-обусловленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) или их высоким риском, а также хронической болезнью почек (ХБП), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) показано назначение иНГЛТ-2 или арГПП-1 с подтвержденными преимуществами при этих состояниях для улучшения долгосрочного прогноза. 

При сравнительном анализе доли назначений адресных групп препаратов иНГЛТ-2 и арГПП-1 было отмечено более частое их применение у пациентов с высоким кардиоренальным риском (с АССЗ, ХБП и ХСН) по сравнению с общей когортой больных СД 2 типа. По состоянию на 01.01.2023 препараты иНГЛТ-2 назначались при наличии АССЗ в 12 %, ХБП—12 % и ХСН—22 % случаев по сравнению с 8 % в общей когорте СД 2 типа. Для класса арГПП-1 отличия присутствовали в заметно меньшей степени: АССЗ, ХБП, ХСН—1,1–1,7 % по сравнению с 1,0 % в общей когорте. Таким образом, пациентам с АССЗ, ХБП и ХСН чаще всего назначаются препараты с доказанными преимуществами снижения кардиоренальных рисков, что свидетельствует об их постепенном внедрении в реальную лечебную практику. 

ОБНОВЛЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 

В 2022 году в клинических рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ), а в 2023 году и в рекомендациях Американской диабетической ассоциации (ADA) появилось важное обновление. Подходы к лечению пациентов с СД 2 типа и ХСН, ХБП и (или) факторами риска либо с ССЗ должны теперь включать лекарства с доказанной эффективностью по снижению ССР независимо от исходного уровня HbA1c. Предыдущие рекомендации ставили назначение таких препаратов в зависимость от уровня HbA1. В то же время в рекомендациях ААСЕ и ADA от 2023 года по сравнению с 2021-м сохранились неизменными следующие показания к применению иНГЛТ-2 с доказанной кардио- и ренопротекцией у пациентов с СД 2 типа и коморбидными заболеваниями.

• ХСН. Текущие и (или) предшествующие симптомы ХСН со сниженной или сохраненной фракцией выброса (ФВ). Обоснование применения иНГЛТ-2 — необходимость снижения риска ухудшения ХСН и сердечно-сосудистой смерти, а также облегчение симптомов и физических ограничений, улучшение качества жизни пациента. 
• ХБП с показателями рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 . Обоснование применения иНГЛТ-2 — замедлить прогрессирование ХБП, снизить риск сердечно-сосудистых событий.
• Установленное ССЗ, множественные факторы риска ССЗ или ХБП. Обоснование применения иНГЛТ-2 — снизить риск крупных сердечно-сосудистых событий (точка МАСЕ) и (или) усугубления ХСН. 

Также в американских рекомендациях 2023 года приведен важный тезис относительно сочетанного действия иНГЛТ-2 при АССЗ или их высоком риске, либо ХСН и ХБП. Если у пациента старше 18 лет есть указанные заболевания или состояния, следует одновременно:

• оптимизировать медикаментозную терапию в соответствии с рекомендациями: оздоровление образа жизни; нормализация уровня артериального давления (АД), липидов, глюкозы и т.д. 
• рекомендовать иНГЛТ-2 или арГПП-1 с доказанной сердечно-сосудистой эффективностью. 

РОССИЙСКИЕ АЛГОРИТМЫ 

Существенные обновления в нынешнем году появились и в 11-м выпуске российских алгоритмов 2023 года по сравнению с 10-м выпуском 2021 года. Вот как в 11-м выпуске сформулировано обоснование назначения иНГЛТ-2 или арГПП-1 пациентам с СД 2 типа и рядом жизнеугрожающих коморбидных заболеваний: «У пациентов с указаниями на высокий риск АССЗ или наличие АССЗ, ХСН, ХБП включение в схему лечения иНГЛТ-2 или арГПП-1 с подтвержденными преимуществами при этих состояниях способно повлиять на твердые конечные точки в жизни больного СД 2 типа, такие как смертность от сердечно-сосудистых причин, развитие фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, инсультов, ХСН и ХБП. При этом, если у таких пациентов целевые значения гликемического контроля были достигнуты с использованием других средств, следует рассмотреть возможность включения в схему лечения препаратов из групп иНГЛТ2 или арГПП-1 с подтвержденными преимуществами, заменив ими иные препараты». 

В алгоритмах же 2021 года сообщалось только, что включение в схему лечения иНГЛТ-2 или арГПП-1 «является болезньмодифицирующим подходом к лечению». Остальные обоснования для назначения этих средств в алгоритмах 2023 года, по сравнению с 2021-м, не изменились. 

Таким образом, в обновленных алгоритмах рекомендация по назначению иНГЛТ2 или арГПП-1 стала более убедительной и обоснованной. И если раньше назначение таких препаратов рассматривалось как целесообразное, то теперь оно стало обязательным. 

Относительно общих принципов применения иНГЛТ2 в алгоритмах 2023 года появилось примечание об осторожности при назначении в пожилом возрасте; при хронических урогенитальных инфекциях; при приеме мочегонных средств. Препарат должен быть отменен в течение 2 суток до и после выполнения рентгеноконтрастных процедур, больших оперативных вмешательств. В то же время ключевые преимущества иНГЛТ2 в старых и новых алгоритмах сформулированы одинаково:

• низкий риск гипогликемии;
• снижение массы тела и умеренное уменьшение АД;
• инсулинонезависимый эффект; 
• значительное снижение риска госпитализаций по поводу ХСН и смерти, нефропротекция; 
• доступны в фиксированных комбинациях с метформином; 
• вторичная профилактика у пациентов с АССЗ. 

В разделе алгоритмов 2023 года «Персонализация выбора сахароснижающих препаратов в зависимости от доминирующей клинической проблемы пациента» появились следующие изменения.

• ХСН. В алгоритмах 2023 года рекомендуется назначать дапаглифлозин и эмпаглифлозин как препараты с наибольшей доказательностью среди других иНГЛТ-2 при любой фракции выброса, тогда как в алгоритмах прошлого года — только при фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40 %. 
• ХБП (рСКФ свыше 45 мл/мин/1,73 м2 ). В алгоритмах 2021 и 2023 годов рекомендуется на первой линии лечения назначать дапаглифлозин, или эмпаглифлозин, или канаглифлозин с доказанным свойством замедлять прогрессирование ХБП в этой популяции. Но если в документе 2023 года такую терапию рекомендуется начинать при альбуминурии свыше 3 мг/ммоль или СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 , то в прошлых алгоритмах — только при гораздо более серьезной альбуминурии (30 мг/ммоль), а ограничений по СКФ не было. 
• Пациент с высоким риском АССЗ. В алгоритмах 2023 года говорится, что у пациентов с высоким риском, обусловленным возрастом выше 55 лет, гипертрофией ЛЖ, наличием стеноза коронарных, каротидных или артерий нижних конечностей, применение иНГЛТ-2 имеет дополнительные преимущества. В алгоритмах 2021 года подобная рекомендация была менее убедительна: было указано, что применение иНГЛТ-2 «возможно, имеет дополнительные преимущества». 

ПРИЧИНА ИЗМЕНЕНИЙ 

По мнению авторов лекции, главной причиной изменений в зарубежных и российских рекомендациях по лечению СД, повысивших значение сахароснижающих препаратов с кардио- и нефропротекцией, стали множественные факторы ССР или установленные диагнозы ССЗ у подавляющего большинства пациентов с СД 2 типа в развитых странах из-за старения населения. Поэтому терапия таких больных должна выйти за пределы глюкозоцентрического подхода и перейти на метаболический уровень. А.В. Зилов продемонстрировал, как согласно международным рекомендациям изменялись главные цели борьбы с СД 2 типа до 2008 года (красный цвет), с 2008 по 2018 год (желтый) и после 2018 года (зеленый). 

Если обратиться к ситуации, сложившейся после 2018 года, то оказывается, что сегодня наиболее эффективным классом противодиабетических препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами являются иНГЛТ-2, подчеркнула Н.А. Черникова. Так, инсулины, препараты сульфонилмочевины даже второго поколения, тиазолидиндионы и иДПП-4 (саксаглиптин) повышают риск развития ХСН, причем инсулины — в 2 раза, а иНГЛТ-2 снижают этот показатель весьма выраженно — на 31 % согласно метаанализу трех исследований сердечнососудистых исходов — EMPAREG, СANVAS и DECLARE-TIMI-58. 

В другом исследовании DAPA-CKD было показано еще более существенное органопротективное влияние представителя класса иНГЛТ-2 дапаглифлозина, причем уже не только на кардиологические, но и нефрологические конечные точки. На фоне лечения этим препаратов на 39 % снизился относительный риск достижения комбинированной конечной точки, включающей ухудшение функции почек, терминальную почечную недостаточность, а также почечную или сердечнососудистую смерть. Примечательно, что в исследовании DAPA-CKD дапаглифлозин продемонстрировал кардиоренальные эффекты независимо от наличия СД 2 типа, а общая летальность под влиянием препарата снизилась почти в 2 раза (48 % против 26 %) у пациентов, не страдающих диабетом, по сравнению с теми, у кого было это заболевание. «Среди современных противодиабетических средств, назначаемых российским пациентам с СД 2 типа,— сообщил А.В. Зилов,— вместе с иНГЛТ-2 важную позицию до последнего времени занимали представители класса арГПП-1. Так же, как и глифлозины, арГПП-1 позитивно влияют на смертность от сердечно-сосудистых причин, инфаркты и инсульты, риск развития ХБП. Те и другие лекарственные препараты предпочтительны для пациентов с диабетом и ожирением и высоким риском гипогликемий. 

Соответственно и в алгоритмах 2023 года лекарства этих классов занимают близкие позиции относительно их назначения пациентам с СД 2 типа, коморбидно страдающим вышеперечисленными заболеваниями. 

В конце прошлого года отдельные компании — производители наиболее популярных арГПП-1 сообщили о снижении поставок препаратов в ряд стран, включая Россию. В этой ситуации ведущие российские эндокринологи решили предусмотреть варианты оптимизации терапии для пациентов, которым планировалось лечение препаратами арГПП-1. 16 февраля 2023 года прошел экспертный совет, посвященный применению иНГЛТ-2 и арГПП-1 при лечении больных СД 2 типа и разработке позиции о необходимости реструктуризации терапии вследствие ограниченной доступности некоторых препаратов класса арГПП-1. В обсуждении под председательством профессора М.Б. Анциферова участвовали академик РАН М.В. Шестакова, член-корреспондент РАН Н.А. Петунина, профессора Г.Р. Галстян, Т.Ю. Демидова, Т.Н. Маркова, А.М. Мкртумян, Ю.Ш. Халимов, М.Ш. Шамхалова и кандидат медицинских наук А.В. Зилов. 

По итогам совещания эксперты приняли резолюцию, содержащую следующие выводы.

• Сложившаяся ситуация с ограничением доступности препаратов арГПП-1 не представляет серьезного риска для лечения пациентов с СД 2 типа. 
• Препараты иНГЛТ-2 имеют приоритетность выбора перед арГПП-1 в отношении профилактики прогрессирования ХСН, а также ХБП. 
• Те и другие средства сопоставимы по степени снижения риска прогрессирования АССЗ и влиянию на оцениваемые клинические исходы. 
• Эффективность иНГЛТ-2 в отношении контроля гликемии уступает таковой у арГПП-1. Поэтому замена арГПП-1 на иНГЛТ-2 может потребовать дополнительного назначения противодиабетических препаратов других классов.
• Препараты класса иНГЛТ-2, по сравнению с арГПП-1, в меньшей мере снижают массу тела. В связи с этим пациентам с СД 2 типа и ожирением после замены арГПП-1 на иНГЛТ-2 следует разъяснить необходимость более строгого контроля питания и соблюдения режима физической активности.