За последние 10 лет подходы к лечению немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и его результаты претерпели существенные изменения. Во многом это было обусловлено переходом от эмпирической химиотерапии к таргетному лечению, основанному на знании индивидуальных молекулярных особенностей различных подтипов НМРЛ. Началом эпохи таргетной терапии НМРЛ можно считать 2010 год, когда появилась первая публикация об эффективности анти-EGFR-терапии при наличии активирующей мутации в гене, кодирующем этот рецептор. Это событие в последующем ознаменовало переход от гистологически-ориентированного подхода к терапии, основанной на молекулярных мишенях.

НОВЫЙ ШАНС

И это было только начало. Таргетная терапия дала новый шанс пациентам с мутациями в генах EGFR и ALK, при этом список мутаций, которые становятся мишенями для воздействия, постоянно пополняется. Улучшались не только показатели ответа, но и переносимость препаратов, что позволяло длительно (годами) использовать таргетную терапию у больных, у которых они работали. Как предполагают некоторые исследователи, во многом благодаря этим достижениям в течение последних лет происходит снижение смертности от рака легкого. Успехов в лечении этой ранее очень «печальной» с точки зрения лекарственного лечения опухоли становится все больше и больше, что требует определенной систематизации накопленных знаний. Вот лишь несколько передовых разработок в терапии рака легко­го, которые имеют наибольшее практическое значение.

1. Разработаны новые препараты для воздействия как на хорошо известные, так и недавно открытые мишени. В последнее десятилетие область применения таргетной терапии расширилась: к мутациям в генах EGFR и ALK в перечень действующих и перспективных мишеней в настоящее время добавилось еще шесть: в генах RET, BRAF, ROS1, MET экзон 14, NTRK и KRAS. Специалисты считают, что уже накоплено достаточно данных для включения препаратов, эффективных при выявлении активирующих мутаций этих генов, в рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network). И ситуация меняется (к счастью, в лучшую сторону) буквально на глазах.

Так, до недавнего времени на использование при мутациях гена RET претендовали несколько препаратов, включая вандетаниб, кабозантиниб и сунитиниб. Но их применение часто ограничивалось относительно высокой токсичностью и невысоким улучшением выживаемости без прогрессирования (в пределах 2,5–3 месяцев). Однако сейчас очень большие надежды возлагают на высокоэффективные селективные ингибиторы RET: пралсетиниб и селперкатиниб. Эти препараты продемонстрировали хорошие показатели безопасности и переносимости, а также значительную частоту ответа на те­рапию, в том числе у сильно предлеченных больных и у пациентов с метастазами в го­ловной мозг. Есть мнение, что пралсетиниб и селперкатиниб вскоре могут стать реальными лекарственными опциями терапии пациентов с RET-мутированными опухолями (что, собственно, и произошло за период написания этой статьи — селперкатиниб совсем недавно был одобрен FDA для клинического применения при RET-мутированном НМРЛ).

При наличии другой драйверной мутации — транслокации гена ROS1 — вандетаниб одной из лекарственных опций остается кризотиниб. Не так давно Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) был одобрен еще один инновационный препарат, активный при транслокации ROS1, — энтректиниб, также применяемый при наличии транслокации NTRK (наряду с ларотректинибом).

При выявлении мутации BRAF V600E комбинированная таргетная терапия BRAF/MEK ингибиторами является стандартом первой линии лечения. В связи с доказанной клинической эффективностью комбинации моле­кулярно-генетическое тестирование на на­личие мутации BRAF V600E является обязательным у всех пациентов с впервые поставленным диагнозом. По данным клинических исследований, по меньшей мере два препарата (тепотиниб и капматиниб) про­демонстрировали хорошие эффективность и переносимость в подгруппе пациентов с мутацией в 14-м экзоне гена MET. После появления на рынке они определенно заслуживают рассмотрения в качестве претендентов на использование в первой линии терапии у данной группы больных.

Хочется надеяться, что по мере завершения исследований эффективности таргетной тера­пии для новых в отношении НМРЛ мишеней, таких как, например, EGFR экзон 20 или HER2, тенденция появления новых таргетных препаратов вслед за открытием драйверных мутаций сохранится и в текущем десятилетии.

2. При дефиците ткани биоптата на помощь может прийти плазма крови. Не­давние исследования показали, что включение мультиплексного секвенирования свободно циркулирующей ДНК плазмы кро­ви в рутинную клиническую практику может помочь большему числу пациентов с НМРЛ получать эффективную молекулярно-таргетную терапию. Молекулярно-генетическое тестирование имеет первостепенное значе­ние при НМРЛ, учитывая возросшее число таргетируемых мишеней и тот факт, что иммунотерапия может быть менее эффективна при опухолях с драйверными мутациями.

Учитывая сложности, возникающие при исследовании биоптатов, исследование плаз­мы крови рассматривается как новый неинвазивный вариант диагностики с относительно малым временем выполнения. В настоящее время ретроспективные и проспективные наблюдения показали: хотя исследование плазмы не может полностью заменить исследования тканей, его стоит рассматривать в качестве реальной альтернативы в ситуациях, когда исследова­ния биоптата сопряжены со значимыми сложностями.

3. Достигнуты успехи в воздействии на мутацию KRAS при НМРЛ. Наиболее рас­пространенная при НМРЛ мутация KRAS обнаруживается у 25–30 % пациентов с этим новообразованием. Однако до настоящего времени воздействие на KRAS оставалось заветной и, к сожалению, недостижимой целью таргетной терапии при НМРЛ.

И вот в 2019 году на ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии были представлены впечатляю­щие результаты применения препарата AMG 510 (нового KRAS g12c-специфического ТКИ), который показал обнадеживающую частоту ответа — 50 % в небольшой группе предлеченных пациентов. Впоследствии на Всемирной конференции по раку легкого были представлены обновленные данные. Среди 34 пациентов 96 % достигли контроля заболевания, а общая частота ответа на терапию составила 48 %. Это исследование вызвало огромный интерес, особенно в части, касающейся применения ранее установленной максимальной переносимой дозы в расширенной популяции. Будут ли долгосрочные ответы столь же впечатляющими — покажет время. Тем не менее на заре нового десятилетия у нас при лечении НМРЛ с мутацией KRAS есть больше оснований для оптимизма, чем когда бы то ни было.

4. Новые ингибиторы EGFR и ALK эффективны после приобретенной резистент­ности. Вскоре после появления первой публикации о том, что транслокации в гене ALK являются таргетируемыми, использование ингибиторов тирозинкиназы EGFR пер­вого поколения (эрлотиниб, афатиниб, а затем гефитиниб) и специфичных для ALK тирозинкиназных ингибиторов (кризотиниб) стало стандартом лечения пациентов при наличии данных молекулярных альте­раций. И хотя это был настоящий прорыв в лечении пациентов с НМРЛ, вскоре воз­ник вопрос, что делать при развитии резистентности опухоли к терапии данными препаратами.

Более глубокое изучение механизмов резистентности привело к разработке эффективных ТКИ третьего поколения. Исследование AURA оценивало эффективность препарата AZD2991 (осимертиниб) у пациентов с мута­цией EGFR T790M — наиболее распространенным фактором резистентности после терапии ТКИ первого поколения. Частота ответа на терапию осимертинибом во второй и последующих линиях составила 62 %, а частота контроля заболевания — 90 %. На основании этих данных осимертиниб был одобрен в качестве препарата второй линии терапии для пациентов с НМРЛ и мутацией T790M.

Аналогичным образом при расширении базы знаний о молекулярных механизмах резистентности к ТКИ первого и второго поколения при мутациях ALK были разработаны несколько лекарственных препаратов, включая церитиниб, алектиниб и бригатиниб.

5. ТКИ третьего поколения обладают большей эффективностью относительно оча­гов в ЦНС. Дополнительным приятным бонусом новых таргетных препаратов стало их лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер. Исследования FLAURA, ALEX и ALTA-1L показали превосходство осимертиниба, алектиниба и бригатиниба для подгрупп пациентов с драйверными мутациями над ТКИ первого поколения. Лучшие результаты у непредлеченных больных в сочетании с оптимизированным профилем токсичности и благоприятной переносимостью сделали их препаратами очевидного выбора для терапии первой линии. «Вишенкой на торте» стала их активность в отношении метастатических очагов в головном мозге, что послужило дополнительным важным преимуществом в решении сложной проблемы интракраниального прогрессирования при применении таргетных препаратов предыдущих поколений у пациентов с мутациями в генах EGFR и ALK.

ЧТО ДАЛЬШЕ?

При таких темпах развития, как в последние 10 лет, можно ожидать, что будущее таргетной терапии злокачественных новообразований лежит в сфере открытия новых лекарственных препаратов и исследования их применения — как в монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения. По мере того как список эффективных методов лечения НМРЛ c драйверными мутациями расширяется за пределы отдельных тестов, наибольшую диагностическую цен­ность приобретает комплексное молекулярное тестирование. Видимо, с широким внедрением секвенирования нового поко­ления (NGS) при раке легкого и других ви­дах злокачественных новообразований следующее десятилетие станет эрой нового направления медицинской науки — молекулярной онкологии.