Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и хронического простатита (ХП) широко распространены в мужской популяции и приводят к существенному снижению качества жизни. ХП—одно из наиболее трудных для диагностики и лечения в амбулаторной практике урологических заболеваний—поражает мужчин преимущественно в молодом и трудоспособном возрасте—от 20 до 45 лет.

Спектр элиминации 

Клинические проявления ХП—дизурия, болевой синдром, нарушение копулятивной и репродуктивной функций. Половина мужчин хотя бы раз в жизни испытали эти симптомы. У 5 % из них диагностируется бактериальный простатит, у 65 %—абактериальный и еще у 30 %—синдром хронической тазовой боли (СХТБ). ХП—распространенное полиэтиологическое заболевание, в 30 % случаев связанное с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей. 

Среди возбудителей хронического бактериального простатита (ХБП) наибольшую роль играет Escherichia coli, гораздо реже встречаются другие представители семейств Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. Роль грамположительных кокков Ureaplasma urealyticum и Chlamydia trachomatis до сих пор подвергается сомнению, поскольку считать выделенный микроорганизм непосредственным патогеном можно лишь при обнаружении специфического иммунного ответа. 

Основная цель лечения состоит в обеспечении элиминации всего спектра возможных возбудителей. Проблемы терапии бактериального простатита связаны с биологическим статусом микроорганизма, с одной стороны, и с барьером, препятствующим проникновению многих антибиотиков, с другой. Недостаточное проникновение препаратов в предстательную железу (ПЖ)—очаг воспаления у больных ХП—отрицательно отражается на результатах лечения. Причины этого феномена связывают с персистенцией экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, что ведет к гиперплазии соединительной ткани на фоне склерозирования. Бактериальному воспалению в ПЖ сопутствует усиленный синтез коллагена. 

Формирование хронического воспалительного процесса уже после элиминации возбудителя в конечном итоге приводит к рецидивам инфекции мочевыводящих путей (ИМП), развитию рубцового процесса в ткани ПЖ, а также к возникновению СХТБ и последующему ухудшению качества жизни пациентов. Смешанный характер инфекции и высокая частота бесконтрольного многократного использования антибактериальных препаратов (АБП) способствуют развитию антибиотикорезистентности (АБР), что затрудняет лечение и ухудшает прогноз для пациентов. 

Лечат ферменты 

Термины «протеолитические ферменты», «протеазы» или «протеиназы» часто используются как синонимы, а лечение описывается как ферментная терапия (ФТ). Она подразумевает пероральное введение гидролаз растительного и животного происхождения, их гастроинтестинальную абсорбцию и системное воздействие на происходящие в организме физиологические и биохимические процессы путем распределения в его жидкостях. Ключевая роль заключается именно в этом их влиянии. 

Ферментные препараты применяются в медицине более ста лет. Так, в 1928 г. испанский ученый Франсиско ДюранРейналь (1899–1958) сообщил о способности экстракта из семенников быка увеличивать проницаемость тканей. Был предложен термин «фактор распространения», «фактор диффузии» (англ. spreading factor) вследствие способности данного фактора увеличивать скорость распространения вирусных вакцин от места подкожных инъекций. 

В 1931 г. аналогичный фактор был выделен из сперматозоидов. В 1937 г. американский ученый Карл Фридрих Мейер (1884–1974) доказал способность фактора распространения деградировать полисахаридные кислоты, выделенные из стекловидного тела глаза, пупочных канатиков и бактерий рода Streptococcus, показав, что его действие аналогично автолитическому ферменту бактерий рода Pneumococcus. Авторы исследований именовали этот фермент по-разному — фактором диффузии, муколитическим ферментом, муциназой. В 1949 г. К. Мейер назвал это вещество гиалуронидазой, обозначив этим термином группу ферментов различного происхождения, способных расщеплять кислые мукополисахариды. 

Теоретические основы использования пероральных энзимных смесей разработал американский профессор Макс Вольф. Совместно с биохимиком Хеленой Бенитез он провел эксперименты, завершившиеся созданием лекарственных средств (ЛС) на основе энзимных смесей. Датой рождения ФТ можно считать 1959 год, когда было налажено производство соответствующих ЛС. Таким образом, с 1960-х энзимы, в том числе гиалуронидазы, активно применяются в медицине. Выдающуюся роль в развитии ФТ и обосновании ее применения в различных областях клинической медицины сыграл ученик и соратник М. Вольфа— профессор Карл Рансбергер. 

Гиалуронидазы — группа ферментов, способных расщеплять кислые полисахариды, в частности гликозаминогликаны,—основное вещество соединительной ткани. Идентифицировано несколько типов гиалуронидазы, локализованных как в цитоплазме клеток, так и во внеклеточном матриксе. Специфическим субстратом тестикулярной гиалуронидазы служат гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат), составляющие основу матрикса соединительной ткани. В результате деполимеризации (разрыва связи между С1 ацетилгликозамина и С4 глюкуроновой или индуровой кислот) гликозаминогликаны изменяют свои основные свойства: снижается их вязкость, уменьшается способность связывать воду и ионы металлов, временно увеличивается проницаемость тканевых барьеров, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве, увеличивается эластичность соединительной ткани, что проявляется в уменьшении отечности ткани, уплощении рубцов, увеличении объема движения суставов, уменьшении контрактур и предупреждении их формирования, уменьшении спаечного процесса. 

Действие гиалуронидазы носит обратимый характер. При снижении ее концентрации вязкость гиалуроновой кислоты восстанавливается. Таким образом, модификация свойств гиалуроновой кислоты с помощью гиалуронидазы позволяет эффективно управлять регенераторным потенциалом клеток внеклеточного матрикса и тем самым значительно влиять на течение воспалительных и репаративных процессов в тканях. 

Наглядный пример 

Примером препарата, удачно сочетающего стабилизацию гиалуронидазы и положительные эффекты, является Лонгидаза® — бовгиалуронидазы азоксимер, экзогенный источник фермента гиалуронидаза, который представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем из группы производных N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина. Оригинальность молекулы признана Всемирной организацией здравоохранения. В 2015 г. препарату Лонгидаза® присвоено международное непатентованное наименование (МНН)— бовгиалуронидазы азоксимер. Оригинальный лекарственный препарат Лонгидаза® производит российская фармацевтическая компания ООО «НПО Петровакс Фарм» по международным и российским стандартам GMP. Препарат был выведен на рынок в 2005 году, в 2021-м производитель получил европейский патент. 

Пролонгирование действия фермента достигается ковалентным связыванием с физиологически активным высокомолекулярным (полимерным) носителем (азоксимером, активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, аналогом полиоксидония), обладающим собственной фармакологической активностью. Стабилизация гиалуронидазы полимерным носителем приводит к двадцатикратному повышению стабильности во внешней среде, пятидесятикратному росту устойчивости к действию ингибитора гепарина, а также в 1,5 раза увеличивает ферментативную активность по сравнению с нативной гиалуронидазой. Ферментативная активность Лонгидазы® сохраняется при нагревании до 37 °C в течение 20 суток, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях начинает утрачивать свою активность в течение суток. 

Бовгиалуронидазы азоксимер обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью. Лонгидаза® воздействует на сосудистотканевые барьеры, иммунную систему и соединительную ткань, проявляет противофиброзные свойства, ослабляет течение острой фазы воспаления, регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-альфа — ФНО-α), повышает гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. 

Борьба с биопленками 

Установлено, что многие штаммы патогенов, выявленных при хроническом простатите, мультирезистентны и в 90 % случаев связаны с образованием биопленок. Бактериальные биопленки—комплексные полимикробные структуры, состоящие из бактериальных клеток, заключенных во внеклеточный полимерный матрикс, продуцируемый этими клетками. Внеклеточный полимерный матрикс биопленок, состоящий из белков, углеводов и нуклеиновых кислот, выполняет скелетную функцию, поддерживая структуру биопленки, и, как считается, затрудняет действие противомикробных препаратов, делая бактерии более устойчивыми к АБП и другим ЛС по сравнению с их планктонными аналогами. Важно, что сегодня нет общепринятых методов лечения биопленочных инфекций. Таким образом, чрезвычайно актуальна разработка методов терапии, позволяющих разрушать целостность биопленок. 

Способность энзимов активировать действие антибиотиков и облегчать их проникновение в ткани, повышая тем самым эффективность терапии, установлена в ряде экспериментальных и клинических наблюдений. Перспективным представляется использование ферментативной деструкции матрикса сформированной биопленки с помощью различных ферментов, что считается лучшим вариантом для борьбы с биопленками. Замечено, что сочетанное применение препарата Лонгидаза® с антибиотиком увеличивает шансы на эрадикацию возбудителей. В результате деполимеризации гликанов происходит увеличение проницаемости тканевых барьеров, а вследствие этого — лучшее обеспечение эффективной доставки антибиотиков в очаг воспаления. 

В работе Е.Е. Брагиной и соавт. было доказано, что при комбинированной АБТ совместно с бовгиалуронидазы азоксимером изменяется матрикс биопленок с переходом бактерий в планктонную форму. Продемонстрировано уменьшение количества колоний микробов, окруженных матриксом различной природы, чаще мукополисахаридной (биопленки), либо изменение морфологии самих микроколоний. Исчезновение межклеточного матрикса и переход бактерий в планктонную форму существования служат показателями разрушения бактериальных биопленок. 

В исследовании Е.Ю. Тризиной и соавт. изучалось действие Лонгидазы на биопленки E. coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas аeruginosa, Klebsiella pneumoniae. Исследования показали, что препарат Лонгидаза® уже через четыре часа обработки обеспечивает разрушение матрикса зрелых биопленок грамположительных и грамотрицательных бактерий, более выраженное через 24 часа обработки. 

Также была исследована способность Лонгидазы разрушать in vitro биопленки Candida albicans. Было продемонстрировано, что обработка Лонгидазой в концентрации 750 МЕ приводит к снижению биомассы биопленки на 30 %. Известно, что C. albicans может образовывать смешанную грибково-бактериальную биопленку, которая проявляет более высокую устойчивость к различным вариантам лечения. Смешанные сообщества бактерий S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, K. pneumonia с C. albicans были обработаны Лонгидазой® с оценкой степени сокращения остаточной биопленки. Внесение максимальной концентрации препарата приводило к снижению биомассы консорциума C. albicans — P. aeruginosa на 50 %. В то же время использование Лонгидазы® в концентрации 750 МЕ в отношении сообществ C. albicans — E. coli и C. albicans — K. pneumonia приводило к снижению на 20–30 %, а уменьшение биомассы матрикса всех смешанных культур имело дозозависимый характер. 

Множество клинических работ, посвященных применению препарата Лонгидаза® у мужчин при ХП, демонстрируют положительные результаты. Более того, ректальные свечи Лонгидаза® с целью диагностики латентно-бактериальной формы хронического простатита хорошо зарекомендовали себя, поскольку способствуют выявлению инфекционного агента и воспаления, снижая частоту абактериального простатита при обследовании мужчин. 

При добавлении Лонгидазы к стандартной АБТ в лечении ХП отмечено снижение его клинического индекса, а также уменьшение размера очагов плотности и фиброза в тканях ПЖ, обогащение сосудистого рисунка, повышение скорости потока крови в сосудах. При анализе результатов лечения больных ХП выяснилось, что в основной группе, применявшей ректальные свечи Лонгидаза® 3000 МЕ, клинические эффекты были лучше, чем в контрольной. Это подтверждалось количественным и качественным уменьшением симптоматики (боли, дизурии), улучшением показателей шкал оценки, клинических анализов мочи, параметров иммунологического статуса, данных ректального пальцевого и трансректального ультразвукового исследований. 

В работе Э.А. Баткаева включение в комплексную терапию бактериального простатита протеолитического ферментного препарата Лонгидаза® совместно с антибиотиком позволило добиться более высоких результатов этиологического и клинического излечения по сравнению с контрольной группой больных. В работе А.С. Кайсиновой и соавт. дополнение программы санаторно-курортного лечения пациентов с хронической болезнью почек лимфотропной терапией с ферменто- и антибактериальными препаратами обеспечило значимое повышение общей эффективности терапевтических мероприятий. Так, отмечено снижение интенсивности болевого синдрома в основной группе на 68,2 % (p <0,01), улучшение процесса мочеиспускания на 55,3 % (p <0,01), качества жизни — на 59,7 % (p <0,01), отмечалось восстановление физического здоровья по шкале SF-36 на 26,2 % (p <0,01), психического — на 24,9 % (p <0,01) при значимом сохранении достигнутого положительного эффекта до 12 месяцев. 

Доказанная эффективность 

Применение Лонгидазы® у мужчин в рамках как консервативного, так и оперативного лечения ДГПЖ доказало свою эффективность. По результатам исследования ADAM у мужчин старше 45 лет с ДГПЖ использование препарата Лонгидаза® в составе комбинированной терапии с альфа-адреноблокаторами позволило ускорить положительную динамику показателей IPSS уже через 26 дней терапии (р <0,001), сохраняя значимое преимущество на 60-й (р <0,05) и 130-й ее дни (р <0,01). Выявлена статистически значимая разница в пользу комбинированной терапии по показателю качества жизни на 26-й (р <0,05), 60-й (р <0,001) и 130-й (р <0,001) дни лечения. 

После трансуретральной резекции (ТУР) ПЖ раннее назначение Лонгидазы® позволило снизить частоту повторного применения АБП и инфекционных осложнений по сравнению с контрольной группой (17,7 % против 20,7 %), а также добиться достоверно меньшего объема ПЖ к шестому месяцу наблюдения за счет снижения отечности, улучшения микроциркуляции, усиления обмена веществ в тканях, облегчения движения жидкости в межклеточном пространстве, рассасывания воспалительных экссудатов, гематом и инфильтратов. Похожие результаты были получены и в других работах. Так, включение Лонгидазы в традиционное лечение мужчин после ТУР ПЖ нормализует содержание в крови СD3-, CD8- и CD16-клеток, ФНО-α, интерлейкинов (ИЛ) 1β и 8; повышает активность кислородсодержащих систем нейтрофилов, оценивавшуюся по реакциям спонтанного и стимулированного восстановления нитросинего тетразолия (тесты НСТ-сп. и НСТст. соответственно), а также концентрацию ФНО-α в секрете ПЖ. Включение в терапию свечей с Лонгидазой® более эффективно корригирует показатели иммунного статуса в секрете ПЖ. 

По результатам работы О.В.Теодоровича, у мужчин сДГПЖ и ХП после ТУР ПЖ нафоне использования свечей Лонгидаза® уменьшалась частота инфекционно-воспалительных изменений (17,9 % против 32 % в контрольной группе). В частности, было отмечено снижение содержания в моче таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2 и ИЛ-8,С3, а также повышение противовоспалительного маркера ИЛ-10, изменение уровня маркеров оксидативного стресса. Стоит отметить, что в проведенных работах не было выявлено нежелательных явлений, связанных с добавлением к лечению препарата Лонгидаза®. 

ФП представляет собой принципиально новый метод терапевтического воздействия с применением перорально вводимых стабильных ферментов. Высокая клиническая эффективность препарата пролонгированного действия бовгиалуронидазы азоксимера (Лонгидаза®) у мужчин при ХП и ДГПЖ связана со способностью ослаблять течение воспаления, повышать гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекциям. На фоне комбинированной терапии отмечены увеличение проницаемости тканей, улучшение их трофики, уменьшение отека, рассасывание гематом, повышение эластичности рубцовоизмененных тканей, увеличение биодоступности АБП. Клинически это проявляется в улучшении как субъективных, так и объективных показателей эффективности лечения. Лонгидаза® более 15 лет активно применяется в России и за рубежом, и за это время были доказаны ее эффективность и безопасность. 

Список литературы находится в редакции