Прервать атопический марш

Атопический дерматит — болезнь раннего детского возраста и первое проявление атопического марша, развитие которого обусловлено изменениями различных генов, кодирующих иммунный ответ и эпидермальный барьер.

ПЕРВОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ

Атопический дерматит (АтД) — мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения. Это первое проявление атопической болезни характеризуется нарушением кожного барьера, сенсибилизацией к аллергенам, иммунными реакциями 2-го типа и семейной историей.

Распространенность АтД среди детей младшего возраста — от 20 % до 30 %, а среди взрослых—от 3 % до 10 %, причем она увеличивается, особенно в развивающихся странах. Пациенты с АтД обычно имеют определенные генетические факторы риска, кодирующие нарушение барьерной функции кожи и иммунный дисбаланс. Однако одних только генетических мутаций для проявления фенотипа АтД недостаточно. Плохой уход за ребенком, способствующий воздействию на кожный барьер вредных факторов внешней среды, может стать толчком к дебюту дерматита и впоследствии реализовать атопический марш.

АтД был описан как аллергическое заболевание кожи, но сегодня ведущая роль аллергических реакций в инициировании АтД оспаривается. Предполагается, что аллергическая перестройка организма— следствие развития дерматита у лиц с атопической конституцией. К сожалению, терапия пациентов с АтД не влияет на причину заболевания и носит в основном патогенетический или симптоматический характер, что и определяет настоятельную необходимость профилактики АтД у детей раннего возраста.

САМЫЙ ЧАСТЫЙ

АтД—самое часто встречающееся кожное заболевание у малышей. В наиболее масштабном исследовании распространенности аллергических заболеваний в педиатрической практике ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood — Международное исследование астмы и аллергии у детей) приняли участие около 2 миллионов детей из 100 стран. Исследование показало, что около 20 % детей в мире страдают АтД, но распространенность заболевания существенно различается в зависимости от региона. Так, в Индии этот показатель у малышей 6–7 лет составляет 0,9 %, а в Эквадоре и в других странах Южной Америки—до 22,5 %. Заболеваемость АтД значительно различается не только по странам, но и по регионам в пределах одного государства. Мигранты, переехавшие жить в развитые страны, более подвержены развитию аллергических заболеваний по сравнению с коренным населением. Все это говорит о важной роли окружающей среды, в дополнение к генетическим детерминантам, в развитии атопического дерматита..

Оценить степень влияния внешних факторов на организм помогает эпигенетика. Это научное направление основано в 1942 г. британским биологом Конрадом Хэлом Уоддингтоном. Эпигенетика — особый раздел генетики, изучающий законы изменения экспрессии генов без смены последовательностей в самой цепи ДНК. Эпигенетические модификации направлены на адаптацию организма к изменяющимся условиям существования. Современные исследователи уделяют все больше внимания роли экспосом-факторов, то есть внешних воздействий, которым каждый из нас подвергается на протяжении всей жизни.

К числу важнейших экспосом-факторов, оказывающих значимое эпигенетическое воздействие на организм, относятся питание, физическая активность, влияние токсинов, вирусов, ионизирующей радиации и др. Особенно подвержен изменениям эпигенома ребенок в первые 2 месяца после зачатия и первые 3 месяца после рождения. В период раннего эмбриогенеза геном удаляет большую часть эпигенетических модификаций, полученных от предыдущих поколений. Но процесс репрограммирования продолжается в течение всей жизни. К патологии с нарушением генной регуляции можно отнести некоторые онкологические заболевания, сахарный диабет, ожирение, аллергические болезни (в том числе АтД и бронхиальную астму) и т.д.

Исследователи в большей степени связывают резко возросшую заболеваемость АтД и другими разновидностями аллергии с негативным влиянием внешних факторов и отрицают возможность существенных изменений в геноме популяции. Их накопление представляется маловероятным в такой короткий срок.

К основным теориям, объясняющим всплеск аллергических заболеваний в последние годы, относятся гигиеническая, диетическая, а также теории, связывающие рост заболеваемости с загрязнением окружающей среды и повреждением кожного барьера.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ

Излишняя чистота оказывает негативное влияние в раннем детском возрасте, поскольку нарушает биоценоз сапрофитной микрофлоры кожи, слизистых оболочек и кишечника ребенка. Эта гипотеза, впервые предложенная Дэвидом Страчаном в 1989 году, положила начало изучению значимости экологического воздействия микробных соединений (вирусных и бактериальных ассоциаций) на реакции врожденного и адаптивного иммунитета. Гипотеза первоначально была основана на следующем наблюдении: самый младший ребенок имеет наиболее низкий риск развития атопических заболеваний, что объясняется более высокой инфекционной нагрузкой в семье. Контакт с микроорганизмами фекально-оральным путем имеет больший защитный эффект, чем воздушно-капельным.

Поэтому значительное уменьшение количества детей в семьях, ограничение контактов со сверстниками, домашними животными, неограниченное применение бытовой химии, антисептиков, а также распространение антибиотикотерапии (особенно на первом году жизни ребенка!) и другие факторы приводят к снижению микробной нагрузки в раннем детстве и не способствуют формированию напряженного иммунитета у детей.

После многочисленных эпидемиологических исследований педиатры пришли к выводу: тот, кто перенес в раннем детстве разнообразные инфекции, меньше подвержен аллергическим заболеваниям во взрослом возрасте. Еще 40 лет назад Джеймс Джерард отметил, что атопия — «это плата человечества за свободу от вирусных, бактериальных и глистных заболеваний».

Обнаружена обратная корреляция между низкой частотой аллергических заболеваний и высоким уровнем эндотоксина в домашней пыли. Эндотоксин представляет собой липополисахарид, формирующий наружный слой мембраны клетки грамотрицательных бактерий. Высокий уровень эндотоксина отмечается в сельской местности — на фермах, где выращивают коров, лошадей и свиней. Главный источник эндотоксина — фекалии крупных млекопитающих. Сходные с эндотоксином благоприятные иммуномодулирующие эффекты обнаружены у пробиотиков. Данные Кокрейновского обзора (2013 г.) показали, что использование пробиотиков, содержащих лактои бифидобактерии, у детей в постнатальном периоде снижает риск развития АтД в среднем на 30 %. А как влияют домашние животные на развитие АтД и других проявлений атопии у детей? Оказывается, контакты грудных детей с собаками действуют как защитный фактор, а вот наличие кошек в семье неоднозначно сказывается на риске развития атопических заболеваний. Если у ребенка имеется FLG-мутация и сопутствующий ксероз кожи, при контакте с кошкой значительно возрастает вероятность развития АтД, а вот риск развития бронхиальной астмы снижается.

ДИЕТИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ

Высокую заболеваемость аллергиями объясняют резким увеличением в пищевом рационе современного человека активных пищевых добавок (красителей, консервантов, усилителей вкуса и т.д.), солей натрия и других химических соединений, непредсказуемым образом влияющих на пищеварение, кишечную флору и обменные процессы. Доказана взаимосвязь между питанием будущих мам и возникновением атопических заболеваний у детей.

В частности, выявлена обратная зависимость между потреблением рыбы и рыбьего жира женщиной во время беременности и лактации и развитием АтД у детей. В другом масштабном исследовании обнаружили, что яблоки в рационе беременной снижают вероятность развития бронхиальной астмы у ребенка, а рыба на столе будущей мамы уменьшает для ее малыша риск АтД и поллиноза. Также отмечено, что потребление беременной в достаточном количестве цинка, витаминов Е и D уменьшает вероятность развития бронхиальной астмы и АтД у детей.

Большое внимание педиатры и дерматологи уделяют нормальному поступлению в организм ребенка витамина D, который влияет на экспрессию более чем 200 различных генов. Данный витамин оказывает иммуномодулирующее действие и влияет на дифференцировку кератиноцитов и синтез антимикробных пептидов. Риск развития АтД напрямую зависит от концентрации витамина D. Как известно, данный витамин синтезируется в коже под действием ультрафиолетового обучения (УФО).

Грудное вскармливание—защитный фактор для младенцев. Материнское молоко обеспечивает оптимальное питание новорожденных и защиту от инфекционных агентов и аллергенов. Грудное молоко также содержит пребиотические компоненты, которые стимулируют рост полезных микроорганизмов в кишечнике ребенка. Однако длительное грудное вскармливание младенцев без введения прикорма повышает риск развития АтД и астмы у детей. В исследованиях было отмечено, что при длительном грудном вскармливании у детей в сыворотке крови повышается уровень IgE — в отличие от малышей, которых кормили смесями на основе коровьего молока. Введение прикорма на первом году жизни (в том числе кисломолочных смесей и йогуртов) служит защитным фактором в отношении развития Ат Д.

ТЕОРИЯ ЗАГРЯЗЕНИЯ

Теория загрязнения воздуха объясняет всплеск аллергических заболеваний глобальной урбанизацией, бурным развитием промышленного производства и интенсивным автомобильным движением. Все это приводит к выбросу в атмосферу поллютантов. Высокоактивные мельчайшие частицы формируют аэроаллергенную сенсибилизацию и усиливают Th2‑цитокиновый ответ, а также вызывают многочисленные иммунологические перестройки в организме, способствуя развитию респираторных аллергических заболеваний и поддерживая обострение АтД. 

БАРЬЕРНАЯ ТЕОРИЯ

В многочисленных исследованиях последних лет раскрыта главенствующая роль поврежденного кожного барьера (КБ) в инициировании AтД. Анатомо-функциональные нарушения КБ, обусловленные генетическими дефектами или негативным воздействием внешних факторов, способствуют проникновению аллергенов, химических и инфекционных агентов из окружающей среды. Повреждения эпидермиса облегчают взаимодействие аллергенов с клетками Лангерганса и иммунными эффекторными клетками, что может привести к системной сенсибилизации и формированию аллергических реакций.

ИСТОРИЯ С ГЕОГРАФИЕЙ

Важную роль факторов окружающей среды в патогенезе АтД подтверждают географические различия в распространенности данного заболевания. Влияние на кожные покровы при АтД оказывают физические (климатические) факторы: УФО, температура и влажность.

Точками приложения многочисленных физических факторов в патогенезе АтД являются экспрессия белка филаггрина и его протеолиз с формированием компонентов увлажняющего фактора, при снижении которых развиваются сухость и микротрещины кожного покрова. Редкое использование населением центрального отопления, жаркий климат и хорошая увлажненность воздуха снижают частоту развития АтД. В регионах с большим количеством солнечных дней в году регистрируется значительно меньше случаев заболевания АтД, чем в северных широтах. Под действием УФО трансурокановая кислота (продукт распада филаггрина) превращается в цис-форму, обладающую иммуносупрессивным и противовоспалительным действием при обострениях Ат Д.

Рост заболеваемости АтД отмечается среди городского населения по сравнению с сельским. В городах КБ повреждается поллютантами: твердыми мелкодисперсными частицами, ароматическими углеводородами, альдегидами, диоксидами серы (SO2 ), азота (NO2 ), озона и т.д. Все это накапливается в воздухе мегаполисов и загрязняет окружающую среду. Химические вещества, находящиеся в воздухе, повреждают роговой слой как прямо—активными формами кислорода, так и косвенно — за счет снижения экспрессии филаггрина после индукции циклооксигеназы-2 и простагландина Е2. Еще один механизм воздействия поллютантов на кожу — активация арил-гидрокарбоновых рецепторов корнеоцитов (AhR) с индукцией экспрессии белка артемина. Этот нейротрофический фактор усиливает зуд и воспаление. Подобное эпигенетическое иммунное праймирование позволяет цитокинам 2-го типа поддерживать воспалительный процесс, снижая регуляцию филаггрина, и тем самым сохранять патологический механизм порочного круга при Ат Д.

Еще один важнейший экспосом-фактор, влияющий на состояние кожного барьера,— вода с повышенным содержанием кальцинатов и хлоридов (жесткая), а также использование моющих средств. Исследователи подтвердили взаимосвязь между уровнем жесткости воды в регионе проживания ребенка и риском развития АтД. Высокие уровни содержания в воде солей кальция и магния влияют на фенотипическую экспрессию АтД у детей трехмесячного возраста — как с мутациями гена филаггрина (FLG), так и без них.

Повышенная жесткость воды оказывает прямое негативное влияние на целостность КБ, способствуя сухости кожи и развитию дерматита. Высокие концентрации гидрокарбонатов кальция и магния в воде снижают кислотность кожных покровов. Повышение рН в роговом слое приводит к усилению активности протеаз, что ускоряет распад корнеодесмосом и подавляет синтез эпидермальных липидов, способствуя разрушению кожного барьера. Через 24 часа после контакта с жесткой водой экспрессия филаггрина снижается на 50 %.

Воздействие мыла, гелей, косметических средств, детергентов и т.д., содержащих лаурилсульфат (поверхностно-активный компонент моющих средств), также негативно влияет на эпидермальный барьер, повышая рН кожи и ингибируя экспрессию профилаггрина.

Важнейшее средство профилактики повреждений КБ в раннем возрасте — бережное очищение кожи грудных детей и применение эмолентов (увлажняющих средств). Базовый уход особенно важен для детей с наследственно обусловленным ксерозом кожи, вызванным мутациями гена филаггрина, а также при наличии семейной истории атопических заболеваний. В широкомасштабных рандомизированных клинических исследованиях была доказана важность регулярного назначения эмолентов и ограничения применения мыла у детей грудного возраста для профилактики Ат Д. Ежедневное применение эмолентов у новорожденных с высоким риском развития АтД в течение первого года жизни уменьшает риск развития заболевания в среднем на 30–40 %. В ис - следованиях отмечается, что регулярное применение эмолентов не только защищает КБ, но и восстанавливает микробиом кожи. Доказано, что при использовании увлажняющих средств отмечается рост комменсальной микрофлоры и уменьшается колонизация кожи S. аureus, что снижает воспалительный потенциал кожного покрова и восстанавливает эпидермальный барьер

Профилактические рекомендации представлены в таблице. Учитывая, что пик заболеваемости АтД приходится на младенческий и ранний детский возраст, профилактика заболевания должна начинаться уже в перинатальном периоде и продолжаться в течение всего детства. Грамотный ежедневный уход за кожей ребенка занимает важное место в профилактических мероприятиях и достоверно уменьшает риск развития АтД.