Проблема онкофертильности на современном этапе

Большинство методов противоопухолевого лечения потенциально гонадотоксичны и нередко приводят женщин репродуктивного возраста к преждевременной потере фертильности. Об этой проблеме наш корреспондент побеседовал с доктором медицинских наук Анастасией Анатольевной Пароконной, ведущим научным сотрудником, онкологом отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва).

— Онкофертильность как отдельное направление в медицине появилось в 1996 году. Так что в 2026‑м ему исполняется 30 лет. Речь идет о развитии междисциплинарного сотрудничества онкологов и специалистов репродуктивной медицины ради сохранения репродуктивной функции у онкологических пациентов. Необходимость создания такого направления связана с быстрым увеличением числа молодых женщин с эффективно проведенным лечением онкологического заболевания и благоприятным прогнозом, не успевших реализовать детородную функцию. Риск бесплодия, связанный с гонадотоксичностью противоопухолевого лечения, может вызвать тяжелый психологический стресс и даже способствовать отказу пациентки от предлагаемых вариантов терапии.

В связи с актуальностью проблемы сохранения репродуктивного потенциала различные общества и экспертные комитеты, такие как Европейское общество медицинской онкологии (ESMO), Европейское общество репродуктивной медицины (ESHRE), Американское общество клинической онкологии (ASCO) и другие, включают рекомендации по сохранению фертильности в свои руководства.

— А что в России?

— Мы сейчас находимся на переломном этапе. Формально национальных клинических рекомендаций (КР) с четким алгоритмом действий для каждого случая, когда возникает проблема онкофертильности, пока нет. Но реальная жизнь опережает создание документов. К нам, онкологам, приходят молодые женщины, которые спрашивают первым делом не только о выживаемости, но и о жизни после болезни, о том, смогут ли они иметь детей. Их желание стать мамами в будущем мы обязаны учитывать, планируя терапию. Пациентки сегодня информированы, они спрашивают про конкретные риски химио- и лучевой терапии (ХТ и ЛТ), хотят знать о возможностях криоконсервации. Это правильные, своевременные вопросы.

— А врачи готовы отвечать на них?

— Все больше коллег включают эту тему в диалог с пациенткой. Однако проблема в том, что, если онколог сам не владеет этой информацией или не считает ее приоритетной, он не сможет правильно сориентировать больную. Женщина, не найдя понимания, остается один на один со своим страхом не только перед раком, но и перед бездетным будущим. В такой ситуации решение об отказе от лечения, каким бы иррациональным оно ни казалось, становится для нее единственным выходом.

Основная мысль, которую я хочу донести до коллег, основываясь на 30‑летнем мировом и более чем 18‑летнем собственном опыте, — это необходимость самому онкологу инициировать беседу о возможности будущего материнства. Для этого он должен иметь представление о том, какое воздействие методы лечения онкологического заболевания в целом оказывают на функцию яичников и фертильность. Все зависит от конкретных препаратов, доз облучения, возраста женщины и ее изначального запаса яйцеклеток. Эффект может быть от незначительного до полного прекращения работы яичников.

Химиопрепараты повреждают быстро делящиеся клетки, в том числе клетки растущих фолликулов в яичниках, вызывая окислительный стресс и разрывы в ДНК, что приводит к их гибели. Из-за этого нарушается гормональная поддержка яичника и организм начинает слишком быстро расходовать свой основной запас спящих яйцеклеток (примордиальные фолликулы), истощая его. Кроме того, лечение повреждает кровеносные сосуды и ведет к развитию фиброза в яичниках, ухудшая их кровоснабжение и создавая неблагоприятную среду для выживания оставшихся яйцеклеток. Эти процессы усиливают друг друга, приводя к ускоренному угасанию функции яичников.

— Различные химиопрепараты повреждают гонады в разной степени?

— Уже определен приблизительный расчетный риск потери фертильности, связанный с разными цитостатиками.

• Низкий риск (менее 20 %) связан с использованием винкристина, метотрексата, блеомицина, меркаптопурина, фторурацила, винбластина, тамоксифена.

• Средний риск (20–80 %) ассоциируется с лечением карбоплатином, цисплатином, доксорубицином.

• Высокий риск (свыше 80 %) обусловлен применением циклофосфамида, ифосфамида, бусульфана, мелфалана, прокарбазина, хлорамбуцила, хлорметина.

• Не оценен риск для таксанов, моноклональных антител (трастузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба), ингибиторов тирозинкиназы (эрлотиниб, иматиниб).

— Зависит ли вероятность потери фертильности от возраста пациентки?

— Шансы на восстановление естественного менструального цикла после курса ХТ существенно выше у женщин младше 40 лет. С возрастом устойчивость яичников к лечению снижается. Например, при использовании препаратов группы алкилирующих агентов нарушения функции яичников встречаются примерно у 40 % пациенток младше 40 лет и у 80 % — старше сорока. Кроме того, у женщин постарше эти изменения могут наступить раньше — в среднем в течение 2–4 месяцев после начала лечения, в то время как у более молодых пациенток процесс часто занимает от полугода до года и более.

Особенно существенно воздействует на фертильность гормонотерапия. Современные данные раскрывают комплексное влияние тамоксифена на репродуктивную функцию. Несмотря на доказанную связь с более низкой частотой восстановления менструаций и удлинением периода аменореи после ХТ, тамоксифен демонстрирует протективный эффект в отношении овариального резерва. Это подтверждается стабильно более высокими показателями антимюллерова гормона (АМГ) и количества антральных фолликулов по сравнению с группой, не получавшей препарат.

Таким образом, наблюдаемое снижение частоты наступления беременностей у пациенток, получавших тамоксифен, вероятнее всего, является следствием ятрогенного ограничения репродуктивного периода из-за длительности приема и запрета на беременность во время гормонотерапии, а не следствием ухудшения функции яичников как такового. Ведь назначается гормонотерапия на пять, а в некоторых случаях и на семь лет.

Влияние ингибиторов ароматазы на будущую фертильность изучено недостаточно, как и отдаленные последствия терапии данными препаратами для восстановления фертильности после завершения лечения.

— А как насчет лучевой терапии?

— Ионизирующее излучение вызывает повреждение ДНК фолликулов, что может привести к снижению овариального резерва. Естественное уменьшение количества фолликулов может ускоряться под воздействием ионизирующего излучения, что ведет к сокращению выработки гормонов. Снижение уровня эстрогенов приводит к дисфункции яичников и преждевременной менопаузе. Примордиальные фолликулы более устойчивы к излучению по сравнению с растущими фолликулами. Степень воздействия ионизирующего излучения на яичники зависит от возраста пациентки и подводимой дозы.

Доза 15 Гр вызывает полное угасание функции яичников, а доза 2 Гр способна разрушить 50 % яйцеклеток. Это означает, что даже относительно низкие дозы могут оказать значительное воздействие, особенно у молодых женщин, чьи яичники более чувствительны к облучению.

С течением лет чувствительность яичников к радиации значительно повышается. У женщин старше сорока необратимое повреждение функции яичников и бесплодие могут наступить даже при значительно меньших дозах, чем у молодых пациенток, из-за исходно сниженного овариального резерва.

Исследования показали, что мутации в генах BRCA1, связанные с повышенным риском развития рака молочной железы (РМЖ) и ряда других злокачественных новообразований (ЗНО), ассоциируются со снижением овариального резерва. Соответственно, ХТ повышает риск преждевременного угасания функции яичников у таких пациенток по сравнению с женщинами без мутаций. Также выяснилось, что менопауза у женщин с мутацией гена BRCA1 наступает раньше. Кроме того, у них отмечается тенденция к более низким уровням АМГ, уменьшению плотности фолликулов и повышению частоты двунитевых разрывов ДНК, что играет критическую роль в старении яичников.

— Женщину, для которой важно сохранить фертильность, перед началом противоопухолевого лечения нужно направить на консультацию к гинекологу?

— Не к гинекологу, а к специалисту по репродуктивной медицине. К сожалению, несмотря на опубликованные еще в 2006 году рекомендации ASCO о консультировании по поводу сохранения фертильности, врачи все еще направляют к репродуктологу не более 50 % молодых пациенток.

Задача репродуктолога — совместно с онкологом оценить риски бесплодия, шансы на зачатие в будущем и безопасные способы сохранения фертильности при активном желании пациентки и благоприятном прогнозе заболевания. Врачам бывает сложно понять, насколько важно сохранение фертильности для их пациенток, если они сами не спросят об этом у больной, поскольку многие женщины не поднимают эту тему. Кто-то подавлен и сосредоточен исключительно на диагнозе ЗНО. Другие могут не знать о потенциальных рисках потери фертильности. Многие обеспокоены тем, что использование методов сохранения фертильности задержит начало их лечения и ухудшит прогноз болезни.

К причинам, из-за которых онкологи не направляют пациенток репродуктологам, можно отнести:

• недостаточное информационное взаимодействие между репродуктологом и онкологом;

• высокая стоимость и отсутствие покрытия полисом ОМС процедур, связанных с репродукцией;

• опасения самого врача по поводу отсрочки начала лечения;

• страх пациентки перед негативным влиянием гормональной стимуляции суперовуляции;

• культурные различия и религиозные соображения.

Необходимо как можно более раннее (в идеале до начала лечения) информирование пациентки о возможной потере фертильности. Обсуждение может в конечном итоге уменьшить стресс и улучшить качество жизни больной. Повторное обсуждение вопросов репродукции или направление к репродуктологу могут потребоваться после завершения терапии, когда пациентка поинтересуется, возможна ли беременность. Все беседы на эту тему следует задокументировать в медицинской карте. К сожалению, такие больные не могут использовать методы сохранения фертильности в рамках ОМС, о чем их необходимо предупреждать.

— Какие методы сохранения фертильности сейчас применяются?

— Уже создано множество вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для сохранения генетического материала. Среди них криоконсервация ооцитов, эмбрионов, ткани яичников. В последующем гаметы и эмбрионы могут использоваться для отсроченного деторождения путем переноса полученных эмбрионов самой пациентке или суррогатной маме. Рассматривается также возможность использования метода созревания ооцитов in vitro (метод IVM). Дополнительным способом сохранения репродуктивной функции является фармакопротекция агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Однако эффективность метода составляет не более 50 %, о чем необходимо уведомить пациентку. Применяются и хирургические методики транспозиции яичников, а также экранирование, то есть защита гамет перед радиотерапией.

Криоконсервация эмбрионов и ооцитов — стандартные методы сохранения фертильности у женщин с онкологическим диагнозом. Доступны два метода криоконсервации: медленное замораживание и витрификация. Процедура медленного замораживания была разработана раньше. При этом яйцеклетки постепенно замораживают с низкой концентрацией криопротекторных веществ. Это минимизирует структурные повреждения и образование внутриклеточного льда.

При витрификации используют более высокие концентрации криопротекторов и сверхбыстрое охлаждение. Ожидается, что при витрификации выживаемость яйцеклеток и частота оплодотворения будут выше, поскольку отсутствуют структурные повреждения, вызванные образованием кристаллов льда. Увы, сегодня недостаточно долгосрочных данных о результатах замораживания и размораживания ооцитов. Яйцеклетки чрезвычайно чувствительны к температурному и осмотическому шоку при оттаивании, что ограничивает столь же широкое применение этого метода, как и криоконсервации эмбрионов. Сообщений об успешной беременности после размораживания яйцеклеток немного. Большинство доступных данных о беременностях, связанных с размораживанием эмбрионов или яйцеклеток, получены от женщин без онкологического диагноза.

Частота наступления беременности после размораживания эмбрионов зависит от возраста и колеблется от более чем 40 % у женщин моложе 35 до менее чем 20 % у женщин старше 40 лет. Сильно влияет на результаты число сохраненных яйцеклеток или эмбрионов. У онкологических больных может быть более слабая реакция на стимуляцию яичников с получением меньшего количества ооцитов по сравнению с женщинами того же возраста без ЗНО, участвовавшими в программе ЭКО.

— Чем больше получено яйцеклеток, тем выше вероятность беременности?

— Это так, и поэтому сегодня активно развиваются в научных исследованиях и усовершенствуются на практике методы так называемой стимуляции суперовуляции при онкологическом диагнозе. Получение ооцитов для криоконсервации возможно как в естественном цикле, когда забору подлежит одна созревшая яйцеклетка, так и при стимуляции суперовуляции с созреванием большего количества клеток в одном цикле.

В стандартных программах ЭКО для криоконсервации яйцеклеток или эмбрионов доступны различные протоколы с разными препаратами и их дозировками. Однако при стимуляции овуляции у онкологических больных следует учитывать два момента, связанных с безопасностью метода. Первый — возможная задержка начала лечения, второй — потенциально вероятное негативное влияние стимуляции яичников на течение заболевания у пациенток с гормоночувствительными опухолями.

В последние годы был разработан протокол контролируемой стимуляции в режиме random-start, позволяющий начать ее практически в любой момент менструального цикла, не дожидаясь фолликулярной фазы. И, соответственно, не откладывать химиолучевую терапию более чем на 14 дней.

Применяются также альтернативные протоколы с использованием антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы, например тамоксифена или летрозола, для снижения риска воздействия высоких уровней эстрадиола во время стимуляции. Антиэстрогены способны опосредованно инициировать секрецию гипофизом фолликулостимулирующего гормона, контролирующего фолликулогенез в яичниках. Эти препараты по механизму действия являются непрямыми индукторами, подобными кломифену цитрату (синтетический нестероидный антиэстроген), применяемому на начальном этапе программы ЭКО.

Использование ингибиторов ароматазы в качестве альтернативной стимуляции считается одним из самых перспективных направлений ВРТ у больных РМЖ. В исследованиях не было выявлено снижения качества яйцеклеток и эмбрионов, собранных на фоне подобной терапии. А частота наступления беременности была такой же, как и в контрольной группе, проходящей ЭКО, если использовался протокол контролируемой стимуляции.

Проведенные в последние годы исследования демонстрируют безопасность как контролируемой стимуляции суперовуляции, так и переноса материала после лечения. Данные процедуры не связаны с ухудшением прогноза, в том числе у пациенток с гормоноположительными опухолями в анамнезе, а также у больных с мутаций генов BRCA1/2.

Хотя криоконсервация тканей яичников еще является экспериментальной стратегией, она уже может быть предложена отдельным пациенткам. И уже есть сообщения об успешных беременностях. В частности, этот метод является единственным доступным способом сохранения фертильности у девочек в препубертатном возрасте, которые готовятся к ХТ.

Основным преимуществом этого метода перед криоконсервацией яйцеклеток или эмбрионов является его быстрое выполнение. Требуется всего несколько дней. Забор ткани выполняется с помощью лапароскопии. Процедуру можно запланировать уже вскоре после постановки диагноза или во время лапаротомии, если это необходимо в лечебном процессе.

Криоконсервация ткани яичников может быть выполнена в любое время менструального цикла и не требует гормональной стимуляции. По этим причинам метод подходит пациенткам, которым нельзя откладывать начало противоопухолевого лечения. В последующем размороженная овариальная ткань может быть использована для реимплантации либо для выделения ооцитов.

Забор ткани яичников может быть также успешно проведен и после нескольких циклов ХТ благодаря тому, что значительное количество примордиальных фолликулов еще сохраняется в корковом слое яичника. Полученная ткань доставляется в криобанк для консервации в течение 24 часов. 

Успех криоконсервации ткани яичников в значительной степени зависит от овариального резерва пациентки. По данной причине женщины старше сорока лет или со сниженным овариальным резервом не подходят для этой методики. Опасения связаны и с теоретической возможностью реимплантации пораженной опухолевыми клетками ткани яичника, хотя до сих пор еще не было сообщений о подобных рецидивах.

— Способна ли фармакопротекция репродуктивной функции заменить методы криоконсервации?

— Мы с вами уже обсудили этот метод. Эффективность его очень далека от 100 %, и полноценно заменить криоконсервацию генетического материала такое лечение не сможет. Таким путем можно защитить функцию яичников и восстановить менструальный цикл. Но не фертильность! Тем не менее назначение аГнРГ одновременно с ХТ пока является единственным доступным фармакологическим методом сохранения функции яичников.

Есть несколько объяснений защитного действия препаратов. Предполагается, что при введении аГнРг количество первичных фолликулов, попадающих в растущий пул, уменьшается. Соответственно, во время ХТ сокращается число повреждаемых клеток. Возможно и прямое защитное действие аГнРГ на яичники, включая защиту стволовых клеток зародышевой линии. Текущие клинические рекомендации ASCO и ESMO советуют использовать аналоги аГнРГ и ХТ одновременно. Однако точный механизм сохранения фертильности в данном случае остается неясным.

В любом случае, методы сохранения фертильности онкологических пациенток быстро развиваются. Хочется верить, что уже в обозримом будущем они перестанут называться экспериментальными. Правда, серьезным препятствием все еще остается субъективное недоверие онкологов к процедурам, предлагаемым репродуктологами. К счастью, в последние годы наметилась тенденция к преодолению этого барьера неприятия. Все больше онкологов и репродуктологов объединяются в междисциплинарные группы для решения вопросов фертильности и последующей беременности у онкологических пациенток.

— Какие советы вы могли бы дать онкологу, чья пациентка хотела бы стать мамой по окончании лечения?

— Советую всегда обсуждать проблему сохранения фертильности с пациентками репродуктивного возраста и направлять тех, кто хочет иметь ребенка, к репродуктологу, решая подобные вопросы как можно раньше, до начала лечения. При этом необходимо обязательно документировать обсуждение методов сохранения фертильности в медицинской карте. Выполнение этих несложных рекомендаций значительно улучшит психологический статус пациенток перед началом лечения и качество их жизни в последующем.

                                                                                                                                                                           Роман Кириллов, к.м.н.