Профилактика и лечение осложнений обезболивающей терапии в онкологии

Доклад под вынесенным в заголовок названием в рамках юбилейного Х петербургского международного онкологического форума «Белые ночи — 2024» представила профессор Г.Р. Абузарова, рассказавшая о современной обезболивающей терапии в онкологии, борьбе с ее наиболее опасными и частыми нежелательными явлениями (НЯ), а также об инновационном российском анальгетике, доказавшем высокую эффективность при минимуме побочных эффектов.

МАСШТАБ БЕДСТВИЯ

О том, насколько остро стоит проблема обезболивающей терапии в отечественной онкологической практике, говорят сухие цифры статистики. В 2022 году в нашей стране находились на учете 4 023 000 пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО). Пятилетняя выживаемость составила 58,2 %, одногодичная летальность — 19,5 %. Умерли от ЗНО 277 тыс. человек. Исходя из этих данных, число онкологических пациентов с болевым синдромом складывается из 90 % от числа умерших за 2022 год, что составляет около 250 тыс., а также из 55 % получающих противоопухолевое лечение, а это около 1 млн 750 тыс. человек.

В итоге получается, что обезболивание сегодня требуется двум миллионам онкологических больных. И это еще по минимуму, по нижней планке соответствующих цифр! Ведь при этом расчете не учитывались больные, находящиеся в ремиссии 5 лет и более. А они тоже нуждаются в лечении болевого синдрома. С чем можно сравнить цифру 2 млн больных? Это практически соответствует населению двух городов-миллионников — Воронежа и Перми или Волгограда и Омска. Такое сравнение дает наглядное представление о масштабе медицинской проблемы, которую мы обсуждаем.

Среди онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом (ХБС) на разных стадиях опухолево-го процесса в наибольшей степени (70–90 %) нуждаются в обезболивании пациенты с так называемой болью в конце жизни. На втором месте (75 %) находятся паллиативные больные на симптоматическом лечении. Третье и четвертое места (по 55 %) разделили получающие радикальное или паллиативное противоопухолевое лечение. В наименьшей степени обезболивание требуется находящимся в длительной ремиссии после терапии ЗНО (30 %).

Сначала онкологическому пациенту назначают нефармакологические методы терапии боли — например, радиотерапию как один из самых эффективных способов контроля ХБС при метастазах в кости. Также могут проводиться ортопедические операции для стабилизации поврежденных метастазами костей скелета, стентирование желчных протоков, мочеточников, желудка, кишечника и иных полых органов. Некоторым больным требуется внутриартериальная химиоэмболизация опухолей, внутриплевральная фотодинамическая терапия или внутриполостная химиотерапия при канцероматозе брюшины. При раке поджелудочной железы может быть осуществлена блокада солнечного сплетения. Используются также нейрохирургические блокады и методы электронейростимуляции. И, разумеется, на каждом этапе противоопухолевого лечения онкологических пациентов сопровождает фармакотерапия, причем борьба с болью занимает в ней важное место.

Фармакотерапия боли в онкологической практике осуществляется препаратами из четырех групп:

• парацетамол, метамизол натрия и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к первой ступени терапии ноцицептивной боли в онкологии.

• слабые опиоиды — это препараты второй ступени терапии ноцицептивной умеренной боли.

• сильные опиоиды используются на третьей ступени борьбы с сильной ноцицептивной болью.

• антинейропатические средства (габапентиноиды и другие антиконвульсанты, а также антидепрессанты) также применяются в терапии боли у онкологических пациентов.

КОНЬЯК С ТАБЛЕТКОЙ

Ургентные состояния при терапии боли неопиоидными анальгетиками, — посетовала Г.Р. Абузарова, — могут оказаться достаточно опасными. У пожилых пациентов и больных с циррозом или метастазами в печень период полувыведения парацетамола при однократном приеме увеличивается втрое. Помните об этом, коллеги!

Мало кто знает, что всего одна рюмка алкоголя вместе с приемом парацетамола у пожилого человека способна вызвать тяжелую дисфункцию печени вплоть до развития недостаточности этого органа.

Что же касается применения другого неопиоидного анальгетика — метамизола натрия, то мне кажется, что Росздравнадзору пора обратить внимание на эту недопустимую ситуацию. В одной ампуле лекарства содержится 2,5 г активного вещества. Но в инструкции указано, что максимальная разовая доза — всего 1 г, а суточная — 2 г. Тем не менее медсестры часто не обращают на это внимания, вводя больному утром и вечером по полной ампуле препарата, поскольку он не учетный. Тогда за день он получает 5 г, что в два с половиной раза больше максимальной суточной дозы. Это может привести к тяжелым осложнениям.

В 2018 году в клинические рекомендации (КР) по применению НПВП были внесены дополнения, подробно описывающие ограничения по использованию этих неопиоидных анальгетиков при целом ряде заболеваний. Документ напоминает, что для НПВП характерны не только желудочно-кишечные осложнения, но и нефрологические, гепатологические и кардиологические (вплоть до развития кардиоваскулярных катастроф), а также многие другие (https://rheumatolog.ru/sites/default/files/Pdf/npr/npr_2_2018_clinrec.pdf). Помните и о том, что многие наши больные — это пожилые ко-морбидные пациенты. Поэтому загляните в этот список ограничений, касающихся, возможно, и вашего больного, прежде чем в борьбе с онкологической болью назначить ему НПВП.

САМЫЕ ЧАСТЫЕ

В последнем перечне (2023) разрешенных к применению в России неинвазивных опиоидных анальгетиков перечислены 15 лекарственных форм в капсулах, таблетках и каплях. Это трамадол, трамадол в комбинации с парацетамолом, тапентадол, пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин, морфин, оксикодон в комбинации с налоксоном, фентанил, бупренорфин в комбинации с налоксоном и, наконец, тримеперидин.

Согласно этому же списку, 8 опиоидных анальгетиков применяются в форме растворов для инъекций: трамадол, тримеперидин, фентанил, бупренорфин, морфин, комплексный препарат омнопон (кодеин вместе с морфином, носкапином, папаверина гидрохлоридом и тебаином), налбуфин и буторфанол.

К наиболее частым НЯ со стороны опиоидных анальгетиков относятся:

• угнетение дыхательного центра, затруднение дыхания (апноэ при передозировке);

• нарушения психики (спутанность сознания, бессонница);

• нарушения со стороны центральной нервной системы — головокружение, головная боль, непроизвольное подергивание мышц, сонливость;

• нарушения со стороны сосудов — приливы крови к лицу, снижение артериального давления;

• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — тошнота, запор, боль в животе, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, рвота;

• нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (гипергидроз, сыпь);

• общие расстройства и нарушения в месте введения (астения и зуд);

• при длительном применении в течение 1–2 недель (а иногда и в течение 2–3 дней) возможно развитие привыкания (ослабления обезболивающего действия) и опиоидной лекарственной зависимости.

Опиоидная седация — одно из самых серьезных осложнений применения наркотических анальгетиков. Многие коллеги опасаются его, но, мне кажется, оно не так страшно, и его можно избежать, если применять опиоидные анальгетики с осторожностью и грамотно. Седация обычно уменьшается через несколько дней после начала приема опиоида. Пациентам, у которых она остается выраженной или усугубляется, рекомендую снижать дозу опиоида, если, конечно, болевой синдром при этом остается под контролем. Либо же необходимо менять (или, как мы говорим, ротировать) опиоидный препарат.

ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ

На фоне прогрессирующей седации следует уменьшить или прекратить прием адъювантных седативных средств из группы анксиолитиков и обеспечить поступление достаточного количества жидкости в режиме форсированного диуреза. При ургентных состояниях требуется введение дыхательных аналептиков — кордиамина либо сульфокамфокаина. Необходимо незамедлительное промывание желудка, если препарат был пероральным, а также назначение сорбентов и солевых слабительных.

Введение налоксона становится обязательным при частоте дыхательных движений менее 8–10 в минуту. Очень важно не допускать пациента до состояния столь сильной седации! После инъекции налоксона дыхание быстро нормализуется, но вместе с этим вернется сильная боль. Поэтому до введения налоксона стоит попробовать несколько простых, но проверенных способов противодействия опиоидной седации. Это акупунктура или акупрессура в точке жэнь-чжун, или реанимационной точке, которая находится по средней линии между верхней губой и носом.

Можно дать больному вдохнуть резкий запах, например нашатырного спирта. Иногда достаточно просто распахнуть окна или направить поток воздуха от вентилятора на лицо пациента. Эти стимулирующие воздействия заставляют больного сделать рефлекторный глубокий вдох, позволяя врачу обойтись без нарушения в результате введения налоксона с таким трудом налаженной системы опиоидного обезболивания.

ОПИОИДНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

К распространенным осложнениям наркотических анальгетиков относится опиоидная констипация (запор), способная вызвать или усугубить кишечную непроходимость. Для предотвращения этого ургентного состояния необходимо:

• соблюдение водного режима, особенно в жару;

• профилактическое назначение слабительных (лактулоза и др.);

• облегчение опорожнения кишечника при запорах с помощью осмотических слабительных, увеличивающих адсорбцию воды в кишечнике (лактулоза, макрогол и др.);

• назначение стимуляторов функции тонкого (касторовое и вазелиновое масло) и толстого кишечника (сенна, бисакодил, натрия пикосульфат);

• регулярные очистительные клизмы при неэффективности слабительных.

У некоторых пациентов прием опиоидов вы-зывает головокружение и повышает риск падений из-за стимуляции триггерных зон хеморецепторов не только в ЖКТ, но и в вестибулярном аппарате. Для предотвращения риска падений рекомендуется медленная титрация дозы опиоидов (начиная с малых доз с постепенным повышением). Ни в коем случае нельзя сочетать опиоиды с бензодиазепинами!

Следует также применять стратегию уменьшения риска падений как одного из серьезных осложнений терапии ХБС у онкологических больных. Речь идет о создании вокруг них безопасной окружающей среды, информировании пациента и медицинского персонала о данной угрозе, использовании ходунков и прочих приспособлений. 

Мучительными для пациента бывают также опиоидные тошнота и рвота — нередкие осложнения терапии боли. Их можно купировать, снизив дозу наркотических анальгетиков или заменив один из них на другой. Целесообразно также назначение:

• дофаминергического препарата галоперидола;

• прокинетиков с дополнительными дофаминергическими свойствами (метоклопрамида и мотилиума) или стимулятора моторики ЖКТ ганатона;

• избирательного антагониста серотониновых рецепторов 5НТ₃ ондансетрона;

• оланзапина — атипичного антипсихотика класса тиенобензодиазепинов;

• фиксированной комбинации нетупитанта (селективного антагониста рецепторов нейрокинина-1 и субстанции Р) и палоносетрона (антагониста рецептора 5-НТ3).

ТЕРАПИЯ ПРОРЫВОВ

Прорывная боль — это эпизод сильной боли у пациентов, получающих стабильную опиоидную терапию в режиме, позволяющем держать под контролем постоянную боль на уровне слабой. Такие прорывы, обусловленные непроизвольными или произвольными действиями и процедурами, возможны на фоне терапии тяжелого ХБС у пациентов, получающих сильные опиоиды замедленного высвобождения. Прорывы боли обычно провоцируются кашлем, икотой, тенезмами или болью при движении, проведении клизмы, санации трахеи и др. Для предотвращения прорывов необходимо назначить дополнительный анальгетик с быстрым высвобождением:

• раствор морфина для приема внутрь от 10 мг и выше;

• морфин по 5 или 10 мг в таблетках быстрого высвобождения;

• просидол (20 мг под язык);

• морфин, омнопон или тримеперидин подкожно или внутривенно.

При постоянном введении указанных препаратов парентерально:

• следует избегать внутримышечных инъекций;

• нельзя одновременно назначать опиоиды разных групп (морфин и бупренорфин, фентанил и бупренорфин);

• нельзя применять трамадол для терапии прорывов боли, если пациент использует трансдермальную терапевтическую систему фентанила (более 25 мкг в час) или морфин перорально (более 30 мг в сутки);

• если в течение нескольких дней приходится применять 3–4 экстренные дозы для купирования прорыва боли, следует повысить дозу основного опиоидного препарата.

Если пациент плохо переносит опиоидную терапию, целесообразно сменить препарат, назначив принципиально другое средство. К счастью, в нашей стране это уже возможно, поскольку именно российские фармакологи разработали анальгетик, лишенный побочных эффектов опиоидов.

ИННОВАЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ

С 2004 года в нашей стране велись работы по скринингу пептидов, которые можно было бы использовать в качестве веществ с обезболивающим эффектом. В результате в 2006 г. выбор остановился на молекуле тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида. Ее признали наиболее перспективным тетрапептидом для дальнейших исследований и разработки лекарственного препарата.

Новая субстанция, а она уже выведена на отечественный фармрынок под названием Тафалгин^® («Сотекс», Россия) как препарат для подкожных инъекций, является высокоспецифичным агонистом μ1-опиоидных рецепторов и практически не взаимодействует с μ2- и остальными опиоидными рецепторами, что очень важно в контексте потенциальных побочных эффектов. Ключевой эффект μ1-опиоидных рецепторов — анальгезия. При этом μ2-рецепторы в основном отвечают за все те серьезные и порой жизнеугрожающие НЯ, о которых говорилось выше (седация, депрессия дыхания, тошнота и рвота, риск падений, констипация, атония мочевого пузыря, миоз и т.д.).

Есть и другие причины, почему у Тафалгина практически нет побочных эффектов, характерных для наркотических анальгетиков. В отличие от опиатов метаболизм Тафалгина не зависит от цитохрома Р450, из-за чего нет и проблемы лекарственных взаимодействий. У Тафалгина активна сама исходная молекула, она действует быстро и напрямую, без промежуточного метаболизма пролекарства. Продукты метаболизма Тафалгина безопасны, поскольку это аминокислоты и дипептиды. Наконец, данный препарат не кумулируется в организме при многократном подкожном введении.

Тафалгин^® имеет тетрапептидную структуру, отличную от опиоидных молекул. Исследования доказали высокую эффективность препарата, сопоставимую с эффективностью золотого стандарта обезболивания в паллиативной медицине — морфина. Тафалгин® не вызывает физической или психической зависимости, а его НЯ переносятся значительно легче, чем у всех применяемых в современной онкологии анальгетиков. При этом у препарата нет зарубежных аналогов.

Г.Р. Абузарова остановилась на шести клинических исследованиях (КИ) Тафаглина при участии 640 пациентов. Уже завершились: 

1. КИ I фазы (39 здоровых добровольцев) с оценкой безопасности, переносимости и фармакокинетики различных доз Тафалгина.

2. КИ II фазы (42 онкологических больных с ХБС, вызванным ЗНО).

3. КИ III фазы (179 онкобольных с ХБС, вызванным ЗНО).

4. КИ с участием 100 пациентов с ХБС в раннем послеоперационном периоде.

На стадии завершения находятся следующие работы:

• КИ с участием 280 пациентов с ХБС в раннем послеоперационном периоде;

• наблюдательная программа мониторинга эффективности и безопасности препарата Тафалгин^® в реальной клинической практике «НИКИТА» (20 центров, 500 участников).

О программе «НИКИТА» профессор Г.Р. Абузарова, главный исследователь этого проекта, рассказала на примере тех 50 онкологических пациентов с ХБС (средний возраст 55 лет, 38 % женщин и 62 % мужчин), чьи данные уже обработаны, а результаты проанализированы. У 38 % этих пациентов ХБС возник как осложнение основного онкологического заболевания, у 24 % — в ответ на лучевую терапию и еще у 24 % — в ответ непосредственно на основное заболевание. 24 % больных получали Тафалгин^® в качестве монотерапии, а 76 % — в составе комбинированного лечения (ненаркотические, наркотические либо адъювантные анальгетики). Вот основные результаты, которые были получены:

• Быстрота действия — время наступления обезболивающего эффекта Тафалгина в среднем составило 13 минут.

• Клинически значимое снижение боли через 15 минут после введения лекарства отмечалось у 88 % пациентов, а через 30 минут — у 92 %.

• Достаточный уровень обезболивания (боль не превышает 3 баллов по шкале NRS от 0 до 10) через 60 минут достигнут у 84 % пациентов.

• У 64 % больных переносимость терапии была отличная, у 27 % — хорошая и у 9 % — удовлетворительная.

• Большинство (70 % врачей и 62 % пациентов) оценили результат терапии Тафалгином как хороший или отличный.

• При комбинированном применении Тафалгина с другими анальгетиками опасных взаимодействий не обнаружено.

Поскольку Тафалгин^® относится к фармакотерапевтической группе «прочие анальгетики и антипиретики», но не к «наркотическим и психотропным препаратам», рецепт на него выписывают на обычном бланке, лекарство не требует специального хранения и учета.

Таким образом, в лечении ХБС у онкологических пациентов Тафалгин^® показал высокую эффективность с хорошей переносимостью. Говорим ли мы о боли, вызванной ЗНО или осложнениями опухолевого процесса, боли при паранеопластическом синдроме, последствиях астенизации, обусловленной противоопухолевым лечением, Тафалгин^® уверенно доказал свою принадлежность к тем инновационным анальгетикам, которые сегодня позволяют пациенту все увереннее управлять болью и не допускать, чтобы она управляла им.