Как известно, у носителей герминальных мутаций (ГМ) высок риск развития злокачественных новообразований (ЗНО) с ранней манифестацией и агрессивным течением. Медико-генетическое тестирование потенциальных носителей ГМ позволяет оптимизировать программы первичной профилактики, скрининга и подходы к терапии. Об этом на примере женщин с высоким риском семейного рака молочной железы (РМЖ) рассказал кандидат медицинских наук Александр Валерьевич Султанбаев.

— Насколько актуальна в нашей стране проблема наследственных ЗНО?

— Она очень масштабна! Порядка 4 млн россиян страдают онкологическими заболеваниями. Ежегодно в стране фиксируется около 600 тысяч новых случаев ЗНО, причем не менее 3 % из них связаны с наследственными изменениями в генах онкологической предрасположенности. Если экстраполировать эти данные на отечественных пациентов, состоящих на учете у онколога, то не менее чем у 120 тыс. таких больных будет наследственный характер ЗНО. Около 20 тыс. подобных диагнозов ставится ежегодно. А ведь что такое 120 тысяч человек? Это примерно население Кисловодска, то есть целый город!

Очень важна профилактика наследственных ЗНО с выявлением людей из группы риска путем генетического консультирования и скрининга. Ведь при эффективной работе подобного рода мы или вовсе не допускаем развития онкологического заболевания, или обнаруживаем его на ранних стадиях, чем спасаем человеку жизнь. К сожалению, на продвинутой стадии любые виды терапии наследственных опухолей, отличающихся высокой агрессивностью, редко приводят к аналогичному результату. Поэтому в последние годы в развитых странах проблема раннего выявления наследственных форм ЗНО у здорового населения стала чрезвычайно актуальной, а потребность в генетическом консультировании и скрининге на ГМ неуклонно растет.

— Среди известных видов наследственных ЗНО одним из наиболее распространенных является РМЖ…

— Это гетерогенное заболевание с различными молекулярными подтипами, биологическими характеристиками и подходами к лечению, специфичными для каждого суррогатного подтипа. Поэтому в приоритете персонификация терапии в зависимости от клинических данных и молекулярных характеристик опухоли.

На генетическую предрасположенность к ЗНО медицинское сообщество обратило внимание в конце XIX века, когда были описаны множемножественные случаи соответствующей патологии в отдельных семьях. После открытия в 1990-х первых генов, ассоциированных с наследственными формами ЗНО, их число постоянно увеличивается, и появляется понимание связанных с ними клинических фенотипов. Первыми были открыты гены BRCA1 и BRCA2 — их мутации связали с наследственным РМЖ и раком яичников (РЯ). Соответственно, они наиболее изучены среди семейных форм ЗНО, преимущественно обусловленных ГМ.

Особое место занимают наследственные формы РМЖ, часто ассоциированные с ГМ в генах большого семейства HRD (дефицита гомологичной рекомбинации), отвечающих за гомологичную репарацию ДНК. Подобный дефицит подразумевает неспособность клеток точно восстанавливать двухцепочечные разрывы в ДНК посредством гомологичной рекомбинации.

— А что выиграет женщина, если по результатам скрининга среди генов HRD обнаружится ГМ?

— Выиграет жизнь. В последние 20 лет неуклонно увеличивается общая выживаемость больных РМЖ. Более 90 % женщин с рано выявленным РМЖ проживут более 5 лет с момента постановки диагноза. Этот оптимистический прогноз связан не только с совершенствованием практики лечения РМЖ, но и с изменением парадигмы скрининга, позволяющего определять группы женщин с потенциально высоким кумулятивным риском развития данного заболевания. Пациенткам из группы риска можно предложить варианты персонифицированного скрининга и первичной профилактики РМЖ.

При обнаружении ГМ конкретно в генах семейства HRD можно не только оценить прогностическую эффективность противоопухолевой терапии, но и выявить группу риска среди родственников пациентки. Как уже было сказано, у носителей ГМ отмечается повышенный риск развития особенно агрессивных типов РМЖ с ранним возрастом манифестации, быстрым ростом опухоли и высокой частотой запущенности, то есть продвинутой стадией онкологического заболевания, по сравнению со ЗНО в общей популяции. Важное открытие заключается в том, что многие ЗНО, ассоциированные с мутациями в генах HRD, чувствительны к терапии PARP-ингибиторами.

К сожалению, в исследовании ГМ остается много нерешенных проблем. Например, патогенные ГМ еще не идентифицированы при ряде семейных форм ЗНО, в том числе при некоторых типах РМЖ. Это может быть обусловлено эпигенетическими факторами и синергизмом нескольких мутаций, которые способствуют канцерогенезу. Кроме того, у половины больных с ГМ при явной генетической предрасположенности семейный анамнез не отягощен, что связывают с разнородностью причин, влияющих на манифестацию РМЖ. Таким образом, риск развития онкологических заболеваний может быть высоким при отягощенном семейном анамнезе при отсутствии ГМ. При этом у некоторых пациентов с патогенными ГМ рак молочных желез так и не манифестирует на протяжении всей жизни, что отражает индивидуальные особенности канцерогенеза.

Отягощенный семейный анамнез среди родственников I и II поколения — повод для молекулярно-генетического тестирования здоровых индивидов. Сегодня многие ГМ уже идентифицированы и продолжают выявляться. Это позволяет выделять группы риска с учетом популяционных особенностей. Особый интерес представляют наиболее изученные гены: BRCA1/2, TP53, PTEN, CHEK2, CDH1, STK11, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ATM, RAD51C, RAD51D, BRIP1.

— Насколько велик риск манифестации РМЖ у женщин с ГМ?

— Высокая вероятность развития РМЖ в раннем возрасте наблюдается при мутации генов BRCA1 и BRCA2. Кумулятивный риск в течение жизни у таких пациенток достигает 45–80 %. Оценка риска манифестации ЗНО в различных возрастных группах носителей патогенных ГМ генов BRCA1/2 позволяет оптимизировать начало скрининговых и профилактических мероприятий.

ГМ, повышающие вероятность развития РМЖ или РЯ по меньшей мере в 4 раза, классифицируются как мутации высокого, а в 2–3 раза — умеренного риска. Анализ обширного клинического материала говорит о том, что наследственные синдромы составляют около 10 % случаев РМЖ, среди которых есть пациентки как с известными пенетрантными ГМ, так и с мутациями с неопределенным клиническим значением.

Примерно у 6 % больных РМЖ имеются ГМ. Из них около 3 % — мутации высокого риска в BRCA1/2 и других генах (например, PALB2). В оставшейся половине случаев (тоже около 3 %) мутации обнаруживаются в генах умеренного риска развития РМЖ: АТМ, CHEK2 и других.

Среди патогенных мутаций, способствующих развитию РМЖ, предположительно 4 % ГМ еще не идентифицированы. Онкологам и генетикам предстоит много работы по их поиску. Интересно, что у больных РЯ высокой степени злокачественности ГМ выявляются заметно чаще, чем при РМЖ — примерно в 15 % случаев.

— Как проводится скрининг на герминальные мутации?

— При наличии информации о высоком риске развития ЗНО и его вероятном возрасте манифестации появляется возможность разработки персонифицированных скрининговых мероприятий для носителя ГМ. Для планирования оптимальной программы скрининга необходимо знать наиболее уязвимые для данной генетической патологии органы-мишени, а также средний возраст манифестации заболевания. Анализ семейного анамнеза имеет важное значение для формировании групп риска, дифференциального диагноза и дальнейших диагностических мероприятий.

Потребность в обследовании на ГМ возрастает. Выделение группы высокого риска развития РМЖ среди носителей ГМ позволяет с большей эффективностью выявлять ЗНО, а затем для уменьшения финансовой «токсичности» мероприятий необходимо подбирать оптимальное время начала и периодичность скрининга.

По рекомендациям ESMO, при наличии у здоровой носительницы ГМ в генах BRCA1, BRCA2 или PALB2 скрининговые мероприятия необходимо начинать за 5 лет до возраста манифестации рака у самого младшего члена семьи, но не позднее 30 лет. По мнению ряда авторов, возраст от 25 до 30 лет является наиболее оптимальным для старта программ ранней диагностики ЗНО в органах-мишенях носителей мутаций в генах BRCA1/2.

У носительниц ГМ риск развития РМЖ остается высоким в молодом возрасте, когда молочные железы наиболее плотные, что препятствует выявлению рака не только при их пальпации, но и даже при выполнении скрининговой маммографии (ММГ).

В свою очередь, использование для ранней диагностики магнитно-резонансной томографии (МРТ) у молодых женщин и больных с высокой плотностью желез демонстрирует лучшие результаты по сравнению с цифровой ММГ или ультразвуковым исследованием (УЗИ).

Определенную положительную роль играет интенсификация обследования за счет сокращения межскрининговых промежутков. Это важно при риске возникновения агрессивных вариантов РМЖ. Особенности проведения скрининга РМЖ у носительниц патогенных ГМ генов BRCA1/2 заключаются в использовании укороченного межскринингового интервала (6–12 месяцев) и чередовании методов инструментальной диа- гностики: ММГ, УЗИ, МРТ.

— А какие недостатки существуют у таких программ?

— Это повышение тревожности обследуемых, нередкие ложноположительные результаты скрининга, увеличение финансового бремени. В России основными методами обследования здоровых женщин остаются ММГ и УЗИ молочных желез, тогда как МРТ служит методом приоритетной диагностики в более узкой популяции. МРТ становится менее актуальной со старением пациентки, когда уменьшение плотности молочных желез делает маммографический скрининг оптимальным методом диагностики. Современным трендом стала попытка привлечения искусственного интеллекта для обработки полученной информации. Это позволяет увеличить производительность скрининга РМЖ и в ряде случаев снизить частоту ложноположительных заключений и последующих инвазивных процедур.

В зависимости от вида патогенной мутации программы ранней диагностики разнятся, что нашло отражение в рекомендациях онколо- гических сообществ (табл.).

— Как проводится первичная профилактика наследственного рака?

— Подобные меры у носительниц патогенных ГМ, направленные на снижение риска развития ЗНО, включают изменение образа жизни, хирургическое удаление органов-мишеней, эндокринопрофилактику.

Профилактические билатеральные мастэктомии показали высокую эффективность у женщин с патогенными ГМ в генах BRCA1/2 за счет снижения риска развития РМЖ на 95–100 %. Для персонализации профилактических программ необходимо выделять группы пациенток с потенциально высоким риском развития РМЖ. При этом мероприятия по первичной профилактике в этих группах могут различаться в зависимости от наследственного синдрома (табл.).

Высокий риск возникновения рака контрлатеральной молочной железы при раке одной из них делает оправданным выполнение двусторонних операций при носительстве мутаций генов BRCA1/2 и PALB2. Однако, по мнению онкологов c консервативными взглядами, при отсутствии ЗНО в условиях неоднозначных рисков реализации онкологической патологии необходимость в профилактической хирургии остается сомнительной.

— Как вы относитесь к подобным взглядам?

— Для них есть определенные основания. При консервативных взглядах на первичную профилактику канцерофобия остается основной причиной профилактических хирургических вмешательств, которая может способствовать ошибочной оценке рисков. По данным некоторых публикаций, на преимущество консервативных подходов указывают неоднозначные данные о снижении показателей смертности и рост осложнений от первичных хирургических профилактических вмешательств.

В странах Западной Европы пациенткам с впервые выявленным РМЖ с мутациями в генах BRCA1/2 рекомендуется профилактическое удаление и контрлатеральной молочной железы. В национальных руководствах и клинических рекомендациях медицинских сообществ наблюдается экспоненциальный рост рекомендаций по первичной и вторичной профилактике ЗНО у носителей пенетрантных ГМ.

При планировании профилактических операций у носительниц мутаций генов BRCA1/2 следует учитывать не только высокий кумулятивный риск развития рака контрлатеральной железы (повышен в 3–4 раза), но и возраст манифестации первого заболевания. При сочетании высокого риска и молодого возраста развития первого РМЖ профилактические хирургические вмешательства имеют максимальную клиническую пользу и оправданны. Выполнение контрлатеральной профилактической мастэктомии у носительниц ГМ BRCA1/2 приводит к уменьшению риска смерти от второго рака на 48–63 %.

Для снижения риска развития второго рака у пациенток с уже реализовавшимся заболеванием применяется также профилактическая контрлатеральная лучевая терапия. Однако подобный подход вызывает сомнение не только в его эффективности, но и в безопасности. Дефицит гомологичной рекомбинации может повышать риск развития радиоиндуцированных опухолей у пациенток с носительством мутаций BRCA1/2.

Профилактическая сальпингоовариэктомия, применяемая для снижения риска развития ЗНО женской репродуктивной системы, имеет патогенетическое обоснование при наличии ГМ. Однако ее профилактическая роль в снижении риска развития РМЖ продемонстрирована только при мутации BRCA2.

Для предотвращения развития люминальных вариантов заболевания имеет значение и эндокринопрофилактика тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в группах высокого риска развития РМЖ.

— Но даже после радикального лечения наследственного РМЖ могут наступить рецидивы…

— Остановлюсь подробнее на предупреждении рецидива и отдаленных метастазов после радикального лечения BRCA‑ассоциированного РМЖ. Профилактика BRCA-ассоциированных опухолей касается и случаев адъювантного лечения раннего РМЖ у соответствующих пациенток. При этом применяется олапариб — представитель PARP-ингибиторов, нарушающих процесс восстановления одноцепочечных разрывов ДНК. Это фатально для клеток с дефицитом системы репарации двухцепочечных разрывов, как, например, при мутациях в генах BRCA.

Олапариб доказал свою эффективность в лечении распространенных форм BRCA-ассоциированных РМЖ и РЯ. Так, в работе J. Ledermann и коллег (2014) применение этого препарата в качестве поддерживающей терапии после лечения стандартным платиновым дуплетом у пациентов с платиночувствительным рецидивом RCA-мутированного РЯ на 11,2 месяца увеличило выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо.

Данные, полученные в исследовании III фазы OlympiA, указывают на преимущество назначения олапариба и в качестве адъювантной терапии пациенток после радикального лечения раннего РМЖ. В эту работу включали больных с высоким риском рецидива с BRCA1/2-ассоциированным ранним РМЖ, получивших неоадъювантную химиотерапию и имевших неполный патоморфологический ответ (для трижды негативного РМЖ — ТНРМЖ) либо клинико-морфологическую стадию, соответствующую CPS-EG≥3 (для гормонопозитивного РМЖ — ГР+ РМЖ), а также пациенток, прооперированных на I этапе, с размером опухоли ≥pT2 или ≥pN1 (ТНРМЖ) или поражением ≥4 лимфоузлов (для ГР+ рака). Всего в исследовании участвовали 1836 женщин. Спустя 4 года процент пациенток, оставшихся в живых и не имевших признаков инвазивного заболевания, составил 82,7 % в группе олапариба и 75,4 % в группе плацебо. Снижение риска инвазивного рецидива достигло 37 % в группе олапариба.

— Насколько существенно в последние годы изменились подходы к ведению пациентов с ГМ?

— Убежден, что они кардинально трансформировались. Персонализация скрининга среди здоровых носителей ГМ может способствовать выявлению заболевания на ранних стадиях, что сделает лечение более эффективным и экономически рентабельным.

Удаление органов-мишеней как основа первичной профилактики позволит предотвратить развитие злокачественного процесса и снизить смертность от него в популяции носителей ГМ. А проведение адъювантной лекарственной терапии, основанной на биологических характеристиках опухоли, снизит не только риск рецидива РМЖ, но и вероятность развития контрлатерального рака.

                                                                                                                                                                                                             Александр Рылов, к.м.н.