— Инесса Борисовна, прежде чем обратиться к главной теме нашей беседы, предлагаю обозначить основные особенности поддерживающей терапии в борьбе с побочными эффектами противоопухолевых препаратов. Верно ли, что масштаб этой проблемы очень велик? Существует ли какая-либо статистика?

— Проблема действительно существует. Много новых онкологических препаратов появилось в клинической практике, следовательно, появляются и новые побочные эффекты. А для лечения таких осложнений требуется не только знание, но и опыт. К тому же существует проблема и с профилактикой хорошо известных нам побочных эффектов противоопухолевой лекарственной терапии. Например, контролировать антиэметическую (противорвотную) профилактику возможно только в день химиотерапии, когда больной находится в стационаре. Но в последующие дни пациент принимает противорвотные препараты дома. Также и профилактика фебрильной нейтропении, которая проводится через 24–72 часа после окончания химиотерапии, то есть в большинстве случаев когда пациент находится дома. Таким образом, приверженность к поддерживающей терапии остается недооцененной, так же как и статистика.

По моему мнению, создать надежную статистическую базу в этом направлении возможно только в том случае, если контроль будет осуществляться с помощью электронной программы, позволяющей получать данные онлайн непосредственно от пациентов. Аналогичные программы, разработанные нашими коллегами из других стран, уже доказали свою эффективность. Например, программа PROs (patient-reported outcomes). Отчеты сюда загружают сами больные, обученные врачом. Данные включают фиксацию симптомов заболевания, регулярность и соблюдение режима поддерживающей терапии, побочные эффекты лекарств и другие показатели.

— Какие нежелательные явления встречаются чаще всего?

— По данным различных исследований, опубликованных в 2017 году, по-прежнему лидируют гематологическая, гастроинтестинальная токсичность. Также в последние годы увеличилась частота периферической полинейропатии, которая не относится к жизнеугрожающим побочным эффектам, но при этом значимо снижает качество жизни пациентов. Профилактика этого осложнения противоопухолевой терапии остается пока неразрешимой проблемой для пациентов онкологов и невропатологов.

— С какими побочными эффектами химиотерапии труднее всего бороться с помощью поддерживающей терапии?

— Исходя из собственного опыта, могу сказать, что лечение любого нежелательного явления — это всегда непростая задача. Одинаково классифицируемые и описанные в литературе нежелательные эффекты могут иметь различную клиническую картину и выраженность у каждого конкретного пациента. Это зависит от многих факторов: вида лечения, дозовых режимов, возраста, пола, сопутствующих заболеваний и даже принадлежности к расе. Поэтому утвержденные рекомендациями схемы поддерживающей терапии, например антиэметическая терапия, иногда требуют дополнительной коррекции в рутинной клинической практике.

— На примере поддерживающей терапии для борьбы с фебрильной нейтропенией — одним из самых грозных и распространенных нежелательных явлений химиотерапии — расскажите, пожалуйста, подробнее, как выполняется такое профилактическое лечение или уже при развитии осложнений одновременно с основным лечением?

— Фебрильная нейтропения действительно относится к наиболее серьезным осложнениям химиотерапии. По данным зарубежных экспертов, в отсутствие своевременного лечения в течение 48 часов после развития этого осложнения летальный исход имеет место до 50 % случаев. Но даже при проведении грамотной антибактериальной терапии риск смерти сохраняется в 10 % случаев. Избежать столь тяжелых последствий возможно при своевременном проведении профилактики указанного осложнения. С этой целью применяют препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

В зависимости от степени риска развития нейтропении, с учетом режимов химиотерапии, индивидуальных особенностей пациента и клинической ситуации назначается либо первичная, либо вторичная профилактика. Следует помнить, что эффективность такой профилактики доказана при соблюдении рекомендованного режима введения препаратов Г-КСФ — через 24–72 часа после окончания химиотерапии и при количестве не менее 7 введений.

Строгое соблюдение всех принципов профилактики фебрильной нейтропении, указанных в современных международных и российских рекомендациях, значимо снижает, по данным различных исследований, риск развития инфекционных осложнений и смерти.

— То же относится и к реальной онкологической практике?

— Увы, здесь вопросы профилактики решаются не столь идеально. В 2017 году при поддержке компании «Тева» мы провели анализ данных российского эпидемиологического исследования по оценке качества профилактики фебрильной нейтропении. Это была ретроспективная оценка историй болезни пациентов, получавших химиотерапию в 2015–2016 годах в онкологических учреждениях в 8 городах России. Оказалось, что при назначении химиотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении в 60 % случаев не проводилась необходимая профилактика. А подавляющее большинство врачей (73 %) назначали Г-КСФ лишь по факту возникновения нейтропении, разумеется, теперь уже с лечебной целью.

— Можно ли прекратить поддерживающую терапию сразу после химиотерапии или нужно затем сколько-то долго применять лекарства?

— Прежде всего это зависит от клинической ситуации, целей и задач поддерживающей терапии в каждом конкретном случае. Например, при развитии периферической нейропатии поддерживающая терапия может продолжаться и после завершения противоопухолевого лечения. Еще в 2004 году Jean Klastersky, основатель поддерживающей терапии, совместно с коллегами представил концепцию этого направления, которая подразумевает мультидисциплинарное оказание помощи пациентам на всех этапах болезни и даже после окончания противоопухолевого лечения. Например, психологическая поддержка.

— Поговорим теперь о поддерживающей терапии при использовании таргетных и иммуноонкологических препаратов. Доктор А. В. Снеговой в интервью сказал, что, когда начали использоваться эти средства, заметно изменился характер нежелательных явлений по сравнению с последствиями химиотерапии. Вы тоже так считаете?

— Именно так. С момента появления таргетных препаратов (моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы VEGFR и др.) началась новая эра в лечении онкологических заболеваний. Целенаправленное действие инновационных лекарств позволило приблизить терапию к персонализированной. Однако сделать таргетную терапию более прицельной на опухоль, то есть щадящей по отношению к здоровым органам, так и не удалось. То же самое и в отношении иммуноонкологии. Несмотря на множество плюсов этой стратегии, она неизбежно может привести к серьезным побочным эффектам. Дело в том, что активация иммунологических процессов повышает агрессивность иммунных клеток по отношению не только к опухоли, но и к нормальным клеткам организма.

— Инесса Борисовна, но ведь принято также считать, что таргетная терапия по сравнению с классической химиотерапией менее токсична. Вы с этим согласны?

— На мой взгляд, понятие токсичности больше подходит для химиотерапии, а вот при таргетной терапии возникают осложнения как результат повреждения молекулярно-генетических мишеней, отвечающих за деление клетки в здоровых органах и тканях, аналогично таким же мишеням в опухоли. Наиболее часто на фоне таргетной терапии возникают дерматологические, почечные, сосудистые и некоторые другие нежелательные явления. К сожалению, нередко они достаточно выражены.

— А что можно сказать об иммуноонкологических средствах и чем они отличаются от химиотерапии по побочным эффектам?

— Инновационные достижения в иммуноонкологии становятся все более очевидными. Впечатляющие эффекты, значимое увеличение продолжительности жизни пациентов с меланомой, раком легкого, опухолями головы и шеи и других локализаций при невысокой частоте тяжелых побочных эффектов вселяют оптимизм в меня и моих коллег. В частности, в сравнительных исследованиях (Chekmate 017, Chekmate 057, Keynote 010, POPLAR) частота побочных эффектов химиотерапии была гораздо выше по сравнению с иммунотерапией. Но, к сожалению, клиническая практика показывает, что нежелательные явления иммунотерапии нередко приводят к тяжелым исходам. В отличие от химиотерапии, которая обладает иммуносупрессивным эффектом, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа способствуют активации цитотоксических Т-лимфоцитов. Это обусловливает эффективность в отношении опухоли, но, увы, приводит к нежелательным явлениям со стороны здоровых тканей.

Еще одно важное отличие заключается в том, что при назначении химио- и таргетной терапии существуют методы профилактики побочных эффектов. Проведение иммунотерапии часто сопряжено с непредсказуемостью и стремительностью развития нежелательных явлений, которые могут возникать в любом органе и на любом этапе иммунотерапии, что значительно усложняет разработку каких-либо мер профилактики. Например, развитие таких грозных осложнений, как гипофизит и колит на фоне комбинированной терапии ипилимумабом и ниволумабом.

— А какие ткани здесь обычно страдают?

— Наиболее часто поражаются желудочно-кишечный тракт, кожа, легкие, эндокринная и другие системы. Соответственно, развиваются колиты, гепатиты, дерматиты, гипофизиты, гипо- и гипертиреозы, пневмониты. Разнообразие симптомов часто затрудняет диагностику. Всегда возникают вопросы дифференциальной диагностики между нежелательным явлением и прогрессированием опухоли или обострением, реактивацией сопутствующих заболеваний, в том числе вирусного гепатита, тиреоидита и др.

Пристальное внимание онкологов к этой проблеме во всем мире неслучайно. И хотя смертность от нежелательных явлений на фоне иммунотерапии не превышает 5 %, эта статистика относится только к крупным лечебным и исследовательским онкологическим центрам, где проводились клинические исследования. Вполне возможно, что эта цифра на самом деле заметно выше, но такой статистики пока у нас нет.

— Расскажите, пожалуйста, как проводится сегодня поддерживающая терапия для купирования осложнений таргетного и иммуноонкологического лечения?

— И в том и в другом случае коррекция и назначение поддерживающей терапии зависят от степени выраженности осложнений. Учитывая то, что патогенез развития нежелательных явлений таргетной терапии до конца не изучен, никаких специфических препаратов-«антидотов» не существует. Поддерживающая терапия включает препараты из терапевтической, дерматологической, кардиологической и другой клинической практики. Для пациентов, получающих таргетную терапию, разработаны меры немедикаментозной и медикаментозной профилактики, которые в большинстве случаев при адекватном ее проведении позволяют избежать тяжелых нежелательных явлений.

При лечении иммуноопосредованных нежелательных явлений первой степени тяжести проводится симптоматическая терапия. Однако при развитии нежелательных явлений второй и более высокой степени тяжести единственным методом коррекции нежелательного явления в настоящее время является применение кортикостероидов (преднизолон, метилпреднизолон). При неэффективности же стероидной терапии назначаются препараты второй линии — иммунодепрессанты инфликсимаб или микофенолата мофетил. Поскольку данные препараты также имеют побочные эффекты, назначение их должно проводиться строго в соответствии с клиническими рекомендациями.

На сегодня существуют международные рекомендации наиболее крупных экспертных ассоциаций (SITC, ESMO, ASCO, NCCN), российские рекомендации (RASSC, RUSSCO) по коррекции нежелательных явлений иммунотерапии, с которыми должен ознакомиться каждый доктор, назначающий такое лечение.

— Как развивается поддерживающая терапия в нашей стране? Какие вы видите здесь недостатки и что можно сделать, чтобы это исправить?

— Долгое время в отечественной онкологической практике поддерживающей терапии не уделяли значимого внимания. Однако за последние годы интерес к этому направлению значительно вырос. Причем не только у онкологов, но и у врачей других специальностей, которым приходится сталкиваться с лечением осложнений противоопухолевой терапии у данных пациентов.

Я считаю, что это связано не только с увеличением спектра нежелательных явлений при внедрении новых противоопухолевых препаратов в клиническую практику, но и с активной работой, которую проводят эксперты в данном направлении. Это профессора В. Б. Ларионова, А. В. Снеговой, Э. К. Возный, М. Ю. Бяхов, доктора медицинских наук П. А. Зейналова, К. С. Титов, кандидат медицинских наук В. В. Петкау, А. Ю. Попов и многие другие.

Накопленный нами за последние годы опыт в области поддерживающей терапии послужил основанием для проведения специальных обучающих школ. Основная цель этих мероприятий состояла в том, чтобы повысить осведомленность онкологов и врачей других специальностей по диагностике, профилактике и лечению различных осложнений противоопухолевого лечения. Совместная работа с дерматологами, кардиологами, гепатологами, нефрологами, а именно с проф. Е. Г. Громовой, проф. А. О. Буеверовым, проф. А. Н. Львовым, проф. Г. А. Клясовой, д.м.н. О. В. Сомоновой, к.м.н. А. В. Митченко, и другими специалистами позволила создать российские протоколы клинических рекомендаций (RASSC) по коррекции различных видов осложнений, возникающих у онкологических больных. В этом году опубликовано уже второе издание протоколов с включением новых разделов, например «Протокол лечения грибковой инфекции». Обновлены разделы, опубликованные в 2017 году, с учетом новых научных и клинических данных, например «Протокол коррекции нежелательных реакций иммунотерапии». Эти материалы доступны на сайте www.RASSC.org.

Совместно с Международной ассоциацией по поддерживающей терапии (MASSC), с которой наше общество активно взаимодействует в последние годы, мы планируем продолжать научную и клиническую работу в этом направлении. Также планируем расширять сотрудничество с другими международными обществами по поддерживающей терапии, что позволит присоединиться к клиническим протоколам и исследованиям, которые проводят наши зарубежные коллеги. Это необходимо для дальнейшего развития поддерживающей терапии в России.

Учитывая стремительное внедрение онкоиммунологических препаратов в клиническую практику, важная роль должна быть отведена образованию врачей по этой теме. И хотя сегодня мы не испытываем дефицита в научной информации, я считаю, что для практикующего онколога наиболее ценным является обмен опытом по применению этих препаратов в клинической практике и коррекции любого возникшего на фоне лечения осложнения. Поэтому мы планируем повышать уровень осведомленности химиотерапевтов, онкологов, гематологов не только по вопросам профилактики, мониторинга, своевременной диагностики осложнений, но и по оказанию незамедлительной помощи

при возникших острых иммуноопосредованных реакциях. Необходимость такого обучения возрастает по мере появления новых данных, свидетельствующих о том, что ингибиторы контрольных точек иммунного ответа могут быть эффективны при широком спектре злокачественных новообразований, например таких как рак мочевого пузыря и яичников, тройной негативный рак молочной железы и т.д. Также исследования продемонстрировали эффективность препаратов этой группы в адъювантной терапии при меланоме, раке легкого и иных опухолях, то есть у пациентов с предстоящей продолжительной жизнью. Помимо этого изучаются различные комбинации иммунотерапии с таргетной терапией. Словом, усовершенствование лекарственной противоопухолевой терапии невозможно без прогресса в поддерживающей терапии.

— Проводятся ли в «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» научные исследования для развития поддерживающей терапии? Вы участвуете в них?

— Следует признать, что создание новых препаратов поддерживающей терапии происходит не так быстро. Тем не менее исследования в этом направлении активно продолжаются. Наше отделение амбулаторной химиотерапии (дневной стационар) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» участвует в международных клинических исследованиях по изучению новых препаратов поддерживающей терапии, таких как антиэметики, колониестимулирующие факторы и остеомодифицирующие агенты.

Помимо этого мы инициируем свои исследования, в которых участвуют онкологические клиники разных регионов России. На мой взгляд, это самый ценный опыт, благодаря которому за последние два года нам удалось реализовать несколько крупных проектов. Например, разработка индивидуализирующих подходов к коррекции анемии, нейтропении и назначениию остеомодифицирующих агентов внедрена в Российские клинические рекомендации. Это первые шаги в персонализации поддерживающей терапии. По результатам проспективного многоцентрового наблюдательного исследования, посвященного оценке применения гепатопротекторов у пациентов с лекарственно-индуцированным поражением печени вследствие химиотерапии, были созданы алгоритмы коррекции гепатотоксичности. Указанные алгоритмы уже включены в протоколы клинических рекомендаций, созданные Обществом российских специалистов поддерживающей терапии в онкологии (RASSC).

В настоящее время совместно с коллегами из клинико-диагностической лаборатории нашего же учреждения на базе отделения амбулаторной химиотерапии инициировано исследование по оценке анемии, кардиотоксичности у онкологических больных. Мы надеемся, что полученные результаты откроют новые подходы в борьбе с этим осложнением и будут использованы для обновления клинических рекомендаций по поддерживающей терапии у онкологических пациентов.

И в заключение хотелось бы отметить, что поддерживающая терапия на сегодня является такой же приоритетной областью онкологии, как и другие направления, поскольку до сих пор намерение сделать инновационное лечение более комфортным пока не увенчалось успехом.

***

Пока номер нашей газеты с интервью И. Б. Кононенко готовился к печати, произошло очень важное событие. 1 октября 2018 года в Стокгольме Шведская королевская академия объявила 109-го и 110-го лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине, присуждаемой с 1901 года: американца Джеймса Эллисона и японца Тасуку Хондзё. Согласно формулировке Нобелевского комитета, премия присуждена за «открытие противораковой терапии методом подавления негативной иммунной регуляции». В 2010-х годах эти открытия стали основой для создания первых иммуноонкологических препаратов, совершивших революцию в лечении опухолевых заболеваний и превративших иммунотерапию рака в одно из ведущих направлений онкологии. Мы попросили Инессу Борисовну прокомментировать это событие.

— Да, действительно, Нобелевскую премию 2018 года вручили великим ученым. Открытие, которое они воплотили в жизнь, позволило разработать принципиально новый подход к иммунотерапии рака. Джеймсу П. Эллисону и Тасуку Хондзё удалось осуществить мечту Пауля Эрлиха, который 100 лет назад попытался создать способ воздействия на опухоль иммунными клетками самого пациента.