Радий-223: в зоне доступа

В настоящее время российские пациенты могут рассчитывать на реальную помощь в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) полным спектром самых современных препаратов, ранее одобренных для применения согласно мировым стандартам терапии, но еще недавно малодоступных на практике по разным причинам.

Долгое время основной опцией для терапии пациентов с диссеминированными формами РПЖ являлась химиотерапия доцетакселом. Новые современные препараты были ограниченно доступны, в результате последующие линии терапии получали не все пациенты и не в полном объеме. Сегодня ситуация совершенно иная: все одобренные для лечения метастатического кастрационнорезистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) препараты вошли в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и тарифы системы обязательного медицинского страхования (ОМС) для медицинского применения, включая радий-223. 

Наращивание темпа 

Теперь радий‑223 (233Ra) тоже в зоне доступа. Потребовалось время для решения регуляторных, технических и организационных вопросов, так как такое лечение является дорогостоящим и требует специальных условий, позволяющих работу с радиофармпрепаратами. Проведение терапии радием‑223 возможно только в лицензированных медицинских учреждениях. 

Первые четыре пациента получили терапию радием‑223 в конце 2017 года. Но массовое внедрение в рутинную клиническую практику в нашей стране стало возможным только после получения разрешения на его применение в рамках системы ОМС в начале 2020 года. На сегодняшний день 22 центра, расположенных в разных регионах нашей страны, открыты для пациентов, которым показана терапия радием‑223. В Москве он доступен в трех медицинских учреждениях. С начала 2021 года каждый месяц терапию радием‑223 получают около 200 пациентов. 

В планах — не останавливаться на достигнутом. Продолжается активная работа с другими медицинскими учреждениями страны. Для центров, только начинающих терапию радием‑223, проводятся онлайн-школы, освещающие организационно-методические аспекты работы. К следующему году планируется увеличить количество таких центров. 

Четкая логистика 

За короткий срок удалось сделать очень много для налаживания лечебного процесса, чтобы это было взаимно удобно для пациента и врача. Выстроена надежная и безопасная система своевременной доставки препарата от производителя до медицинского учреждения. Особенность препарата в том, что он радиоактивен и имеет короткий срок хранения. Необходима четкая логистика доставки из Норвегии, где находится производство. Препарат доставляется дважды в месяц, что оптимально при сроке годности флакона 28 дней. Для оформления заказа необходимо подать онлайн-заявку в специально созданной программе «Радиум». На этой платформе также есть калькулятор, который позволяет рассчитать дозу с учетом массы тела пациента и активности препарата индивидуально под каждого пациента. 

Отличие от бета-эмиттеров 

Радий‑223 известен еще с 2013 года, когда он был одобрен Управлением по санитарному контролю за продуктами и медикаментами министерства здравоохранения и социальных служб США (US Food and Drug Administration, FDA) для применения при мКРРПЖ с изолированными костными метастазми. С тех пор он стойко удерживает лидерские позиции, являясь первым и единственным радиофармпрепаратом на основе альфа-эммитера радия‑223, достоверно увеличивающим продолжительность жизни больных с мКРРПЖ. Радий‑223 обладает таргетным цитоксическим действием на опухолевые клетки костных метастазов. Попадая в организм человека, он, подобно кальцию, захватывается костной тканью, образуя комплексы с гидроксиапатитом. Радий‑223 является короткоживущим изотопом, время полураспада составляет 11,4 дня. Альфа-излучение имеет преимущество по сравнению с бета-излучением, так как обеспечивает более сильное таргетное локальное воздействие при меньшей проникающей способности. Данная физическая характеристика обусловливает низкую частоту гематологической токсичности терапии. Именно гематологическая токсичность является основной проблемой при использовании бетаэмиттеров стронция‑89 и самария‑153, которые оказывают лишь паллиативное действие в виде купирования болевого синдрома и зачастую ограничивают возможности в последующих линиях терапии. В настоящее время радиофармтерапия бета-эмиттерами практически не применяется по причине большого количества побочных эффектов и доступности современных препаратов, достоверно увеличивающих продолжительность жизни больных мКРРПЖ. 

Подтвержденная эффективность 

Эффективность радия‑223 доказана по результатам ставшего регистрационным исследования ALSYMPCA. Радий‑223 показал достоверное увеличение показателей общей выживаемости (ОВ) и времени до развития первого симптомного скелетного осложнения у больных мКРРПЖ с костными метастазами. Показатель ОВ больных, получавших препарат, составил 14,9 против 11,3 месяца в группе плацебо (p = 0,002). Радий‑223 увеличивает не только продолжительность жизни больных, но и время до появления костных осложнений почти на 6 месяцев (медиана составляет 15,6 против 9,8 месяца; p < 0,001), а также достоверно снижает выраженность болевого синдрома и улучшает качество жизни больных мКРРПЖ. Отдельно следует отметить, что показатель ОВ пациентов, получивших пять и более инъекций радия‑223, был существенно выше, чем у тех, кто получил менее пяти введений. Медиана ОВ составила 17,9 против 6,2 месяца соответственно. Для достижения максимального эффекта рекомендуется проведение минимум 5–6 инъекций. Исследование ALSYMPCA инициировано до внедрения абиратерона и энзалутамида, поэтому в нем изучалось только влияние предшествующей химиотерапии доцетакселом на ОВ больных, получавших радий‑223. Было показано, что радий‑223 эффективен вне зависимости от предшествующего применения доцетаксела, а также не отрезает возможность проведения последующей терапии таксанами. 

Благоприятный профиль безопасности 

Радий‑223 имеет благоприятный профиль безопасности. Для него нехарактерны выраженные явления гематологической токсичности, известные при использовании стронция‑89 и самария‑153. В исследовании III фазы ALSYMPCA частота нежелательных явлений при применении радия‑223 была сопоставима с группой плацебо. Количество пациентов, прервавших лечение из-за НЯ, было даже ниже в группе радия‑223, чем в группе плацебо, что подчеркивает положительный лечебный эффект этого препарата и низкий профиль токсичности. Наиболее значимым НЯ, ассоциированным с применением радия‑223, была признана тромбоцитопения. Пациенты, получавшие предшествующую химиотерапию доцетакселом, закономерно имели более высокую частоту побочных эффектов. 

Место радия‑223 в терапии мКРРПЖ 

Основной целью лечения мКРРПЖ является максимальное увеличение ОВ пациента с сохранением качества жизни, что возможно достичь только при последовательной терапии. Выбор терапии при мКРРПЖ во многом стал зависеть от предшествующего лечения после кардинального изменения стандартов лечения метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) и перехода доцетаксела и антиандрогенов нового поколения в рекомендации к применению на докастрационном этапе. Таким образом, первая линия терапии преимущественно определяется применением антиандрогенов нового поколения или доцетаксела на этапе чувствительности к кастрационной терапии, профилем токсичности препаратов и предпочтениями пациентов. Радий‑223 можно назначать как до, так и после химиотерапии доцетакселом, что позволяет применять его даже в первой линии терапии мКРРПЖ. Отсутствие симптомов у пациента не является строгим противопоказанием согласно последним данным исследований и позиционированию в клинических рекомендациях Ассоциации онкологов России (АОР). Влияние на выбор могут оказать способ применения препарата и необходимость использования преднизолона. Последний не требуется при терапии энзалутамидом и радием‑223. Основным противопоказанием к назначению радия‑223 является наличие висцеральных метастазов. 

Появление радия‑223 в зоне доступа было долго ожидаемо российскими специалистами. Являясь радиофармпрепаратом, он позволяет провести смену механизма действия. Эффективность лечения может снижаться за счет перекрестной резистентности, характерной для препаратов с однонаправленным механизмом действия. К примеру, последовательное назначение абиратерона или энзалутамида может привести к уменьшению их терапевтического потенциала. Нарушение активности сигнального пути андрогенного рецептора может стать причиной перекрестной резистентности этих методов лечения. При наличии в анамнезе терапии последовательности «доцетаксел (при мГЧРПЖ) — абиратерон/энзалутамид (первая линия мКРРПЖ)», оптимальным вариантом выбора может быть радий‑223, обладающий качественно иным механизмом действия, который не пересекается ни с одним из одобренных при КРРПЖ агентов. Важность смены механизма действия отмечена в российских рекомендациях по лечению рака предстательной железы. 

Но многие пациенты и врачи на докастрационном этапе все чаще выбирают именно ингибиторы андрогенного сигнала ввиду удобства их применения per os и лучшей переносимости по сравнению с химиотерапией. Тогда в первой линии мКРРПЖ чаще всего назначается доцетаксел как наиболее простая и доступная опция. В этом случае применение радия‑223 во второй линии терапии позволяет с большей вероятностью провести полный курс терапии радиофармпрепаратом из шести введений, а значит, провести последовательное лечение без потери в эффективности. Терапия радием до развития висцеральных метастазов позволяет не упустить терапевтическое окно для его назначения, следовательно, пациент сможет получить максимальное количество линий терапии в дальнейшем. 

Успешное применение в рутинной практике 

Программа iEAP расширенного доступа была инициирована сразу после завершения регистрационного исследования ALSYMPCA. Эта было международное несравнительное исследование IIIb фазы, включавшее 696 больных КРРПЖ с метастазами в кости из 14 стран мира. Пациенты получали лечение радием‑223 в дозировке 50 кБк/ кг, в то время как текущая международная рекомендация установлена в 2016 году в 55 кБк/кг. Целью исследования являлись оценка безопасности применения радия‑223 и ОВ больных, получавших лечение в условиях рутинной клинической практики. В отличие от ALSYMPCA, допускалось включение пациентов с бессимптомным течением КРРПЖ (20 %). По результатам наблюдательной программы iEAP были подтверждены эффективность и безопасность применения Ra‑223 в рутинной клинической практике у больных КРРПЖ с костными метастазами. Медиана ОВ больных составила 16,0 месяца, что даже несколько выше, чем в исследовании ALSYMPCA (14,9 месяца). Радий‑223 показал максимальную эффективность у пациентов без симптомов заболевания перед началом лечения и при проведении пяти и более введений. Также в пользу более раннего назначения радия‑223 — до развития выраженной симптоматики — говорят данные O. Sartor et al. (2018), представившего результаты программы раннего доступа к радию‑223 в США. Больные мКРРПЖ, которым проведено три и более линии терапии, cо статусом ECOG 2 и выше и низким уровнем гемоглобина перед началом лечения менее вероятно получат все шесть инъекций и не получат соответствующего преимущества от терапии. Кроме того, на более поздних линиях лечения пациенты могут не успеть пройти терапию радием‑223 из-за развития висцеральных метастазов. 

По предварительным результатам продолжающего до 2023 года проспективного неинтервенционного исследования REASSURE, в котором оценивалась безопасность радия хлорида в рутинной клинической практике у 1465 пациентов, применение радия‑223 характеризуется приемлемым профилем безопасности без регистрации новых НЯ, и большинство пациентов могут получить более пяти инъекций. Две трети (67 %) больных получили пять и более доз. НЯ различной степени тяжести регистрировались у 701 (48 %) пациента. НЯ III степени выявлены у 11 % больных, а отмена терапии по причине токсичности производилась лишь у 6 % пациентов. Наиболее частыми НЯ были диарея (11 %), тошнота (9 %) и анемия (8 %). Нейтропения и тромбоцитопения не являлись лидирующими в перечне побочных эффектов. Новых НЯ зафиксировано не было. 

В настоящее время продолжается изучение эффективности радия‑223 после применения антиандрогенов нового поколения и в комбинациях с ними. Это представляет интерес, так как в регистрационном исследовании ALSYMPCA, инициированном до широкого внедрения абиратерона и энзалутамида, изучалась эффективность радия‑223 до и после химиотерапии доцетакселом, а в исследовании III фазы ERA 23 комбинация радия‑223 с абиратероном характеризовалась повышенным риском развития паталогических переломов костей. В ретроспективном нерандомизированном исследовании FLATIRON изучалась одновременная или последовательная терапия радием‑223 и энзалутамидом или абиратероном. Приблизительно половина (55 %) пациентов также получали сопутствующую терапию деносумабом или бисфосфонатами. ССС регистрировались у 168/625 (27 %) больных. Самым частым событием было проведение паллиативной лучевой терапии для уменьшения болевого синдрома (21 % случаев). В исследуемой популяции в целом патологические переломы случались у 10 % пациентов, варьируя от 8 % в группе последовательного применения радия‑223 и абиратерона, до 18 % в группе одновременного применения радия‑223 и абиратерона. У пациентов, которые получали сопутствующие остеомодифицирующие препараты, частота возникновения патологических переломов была меньше, чем у тех, кто не получали данную сопутствующую терапию. Медиана ОВ больных составила 28,1 месяца от момента установления диагноза «мКРРПЖ» и 15,2 месяца от начала терапии радием‑223, что сопоставимо с результатами исследования ALSYMPCA. При применении терапии энзалутамидом в сочетании с радием‑223 наблюдалась тенденция (без статистической значимости) к улучшению медианы ОВ в сравнении с последовательным режимом (28,1 против 26,9 месяца). Последовательное применение радия‑223 и абиратерона, напротив, было ассоциировано с более высокой медианой выживаемости, чем при комбинированном режиме применения этих препаратов (34,5 против 28,3 месяца). По данным исследования FLATIRON, применение радия‑223 после андрогенов нового поколения было эффективным. Результаты общей выживаемости были сопоставимы с исследованием ALSYMPCA. Комбинации радия‑223 с антиандрогенами нового поколения в настоящее время не зарегистрированы к применению в рутинной клинической практике. Использование остеомодифицирующих агентов деносумаба или бисфосфонатов снижает частоту патологических переломов и других осложнений, связанных с метастатическим поражением скелета, и может быть рекомендовано специалистами. 

Быстро и амбулаторно 

Радий‑223 имеет удобный и простой режим применения, включающий одну внутривенную инъекцию по 55 кБк/кг каждые 4 недели. Лечение проводится амбулаторно, сразу после введения радиофармпрепарата пациент может уехать домой. Доза рассчитывается в зависимости от массы тела. Курс лечения состоит из шести введений. С осторожностью следует назначать радий‑223 у пациентов с ухудшением функционального статуса и при снижении функции костного мозга, а также при хронических и острых заболеваниях кишечника, что связано с преимущественным выведением радиофармпрепарата через кишечник. Следует проводить общий анализ крови у пациентов перед каждым применением радия. Перед первым введением радия‑223 абсолютное число нейтрофилов должно быть более 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов — более 100 × 109/л, гемоглобина — более 10 г/дл. Перед последующими введениями абсолютное число нейтрофилов должно быть более 1 × 109/л, количество тромбоцитов — более 50 × 109/л. Ввиду отсутствия у радия хлорида выраженной гематологической токсичности каждый клинический случай следует рассматривать индивидуально с возможностью допуска небольших отклонений от представленных выше значений по решению междисциплинарной команды специалистов.