Уже не первый год RUSSCO по инициативе своего председателя, профессора С.А. Тюляндина, проводит вебинары под названием «Редкие опухоли». На одном из них, состоявшемся 27 мая 2023 года, с лекцией «Рак молочной железы у мужчин» выступила доктор медицинских наук Мона Александровна Фролова, ведущий научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 1 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России.

НИЗКАЯ НАСТОРОЖЕННОСТЬ

Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин — очень редкое заболевание. Опухоли молочной железы, развивающиеся у представителей сильного пола, составляют лишь 1 % от всех случаев РМЖ и тоже лишь 1 % от всех злокачественных новообразований (ЗНО) у мужчин. Смертность от РМЖ у мужчин составляет 0,2 % на фоне всех остальных опухолевых болезней представителей сильного пола. На 100 тыс. мужского населения приходится только один случай этого рака, тогда как на 100 тыс. женского встречаются 126 случаев РМЖ.

К сожалению, исследований относительно РМЖ у мужчин проводится совершенно недостаточно, опять-таки в связи с редкостью данного заболевания. Поэтому онкологам приходится транслировать на эту опухоль те знания о принципах ведения больных, которые накоплены в отношении РМЖ у женщин.

Средний возраст выявления РМЖ у мужчин составляет 68 лет, тогда как у женщин — 62 года. Главная особенность РМЖ у мужчин, которая на сегодня определяет основную стратегию лечения, заключается в том, что 95 % подобных опухолей являются гормонозависимыми, то есть имеют экспрессию рецепторов эстрогенов, прогестерона или андрогенов. Самый частый гистологический тип РМЖ у мужчин — инфильтративная протоковая карцинома (87,6 % против 81,3 % у женщин). Второе место по встречаемости занимает папиллярная карцинома. Инфильтративный дольковый рак у мужчин практически не обнаруживается. 

В связи с катастрофически низкой настороженностью мужчин по отношению к РМЖ вследствие практически полного отсутствия знаний об этой патологии среди населения, а также из-за недостаточной осведомленности врачей общей практики о ранних признаках болезни больше чем в половине случаев РМЖ у больных мужского пола выявляется уже в распространенной стадии.

Наиболее часто выявляемые соматические мутации при РМЖ у мужчин связаны с генами PIK3CA (20 % против 30–40 % у женщин), GATA3 (15 %) и ТР53 (7 %).

В 2020 году при участии 37 пациентов впервые проведено молекулярное профилирование РМЖ с использованием генетической панели РАМ500. У 56 % мужчин выявлен люминальный B подтип РМЖ, у 39 % — люминальный A, у 5 % — базально-подобный подтип. Ни одного HER2-позитивного рака это профилирование не обнаружило.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Генетические факторы становятся причиной РМЖ у мужчин в 4–40 % случаев (по данным разных публикаций). Конечно, разброс тут велик, поэтому сделать вывод об истинном влиянии наследственных механизмов непросто. Но я бы с осторожностью предположила, что генетические факторы в возникновении РМЖ у мужчин имеют большее значение, чем у женщин. Риск развития РМЖ в течение мужской жизни составляет 1–5 % для носителей мутации в гене BRCA1 и 5–10 % — в гене BRCA2.

Частота встречаемости наследственных мутаций у мужчин заметно отличается от женских показателей. Чаще всего такие мутации у них поражают ген BRCA2 (47 %), на втором месте в этом плане находится ген CHEK2 (31 %), далее в порядке убывания следуют гены BRCA1 (9 %), PALB2 (7 %) и ATM (4 %).

В связи со столь частой встречаемостью наследственных мутаций у мужчин буквально всех пациентов с диагностированным РМЖ необходимо направлять на генетическое тестирование, причем независимо от возраста и молекулярного подтипа опухоли. Это требование закреплено во всех клинических рекомендациях (КР) по данному заболеванию. Вот, например, как в одной из самых последних редакций КР (2023) по наследственному РМЖ сформулированы рекомендации, которые для снижения риска развития данной опухоли лечащий врач должен дать носителю наследственных мутаций BRCA1/2:

• регулярные самообследования примерно 2–3 раза в год начиная с 35 лет;

• осмотр онкологом каждые 12 месяцев (тоже с 35 лет);

• при наличии гинекомастии необходимо рассмотреть необходимость выполнения маммографии 1 раз в год начиная с 50 лет;

• предусмотреть выполнение маммографии в возрасте на 10 лет меньше того, в котором у родственника пациента был диагностирован РМЖ.

ДРУГИЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Кроме наследственных есть и другие факторы риска РМЖ у мужчин, главным образом связанные с эндокринными нарушениями. Это повышенный уровень эстрогенов на основе эндогенного или экзогенного механизма, обусловленного, например, приемом лекарств для терапии рака простаты.

Также вероятность развития РМЖ повышается у мужчин с ожирением, циррозом, орхитом, гинекомастией, тестикулярными повреждениями. Ранее проведенная по поводу, например, гемобластозов лучевая терапия или радиационные повреждения в анамнезе увеличивают опасность возникновения мРМЖ. Как сообщалось в одной из публикаций 1951 года, после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки у японских мужчин такие опухоли стали диагностироваться чаще.

Прогностические данные при мРМЖ противоречивы, но складывается впечатление, что мужской прогноз достаточно часто хуже женского. Возможно, это связано с выявлением РМЖ у мужчин на более распространенной стадии. В то же время в исследованиях, показавших худшую общую выживаемость (ОВ) при опухолях у мужчин, зафиксировано много смертей от других ЗНО (рак простаты, колоректальный рак, рак легкого) и неопухолевых заболеваний. Вот почему здесь требуется продолжение исследований, а окончательное заключение по сравнению указанных прогнозов пока делать рано.

ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

При хирургическом лечении РМЖ у мужчин, как и у женщин, необходимо стремиться к выполнению органосохраняющей операции (лампэктомии), если нет показаний к мастэктомии. В ходе лампэктомии удаляется только опухоль или вместе с ней лишь небольшая часть окружающей здоровой ткани (секторальная резекция). Проведенное в США клиническое исследование доказало, что выполнение органосохраняющих операций по сравнению с мастэктомиями не ухудшило общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) мужчин с РМЖ. Другие виды локального лечения с биопсией сторожевого лимфоузла, а также лучевая терапия должны выполняться по тем же показаниям, что и у женщин.

Обсудим теперь принципы медикаментозного лечения РМЖ у мужчин. Поскольку мРМЖ, как правило, гормонозависимое заболевание, препаратом выбора в адъювантной гормонотерапии здесь является антиэстроген тамоксифен. Препарат действует и как антагонист, и как агонист рецепторов эстрогена в различных тканях. У мужчин с РМЖ в клетках опухоли тамоксифен проявляет главным образом антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Но в отличие от рецепторного комплекса с эстрогеном рецепторный комплекс с тамоксифеном препятствует синтезу ДНК в ядре, угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.

При противопоказаниях к назначению тамоксифена (например, указание на тромбозы в анамнезе) КР советуют использовать ингибиторы ароматазы (ИА), но обязательно вместе с аналогами агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, то есть с лекарствами, которые подавляют функцию гонад. А также в комбинации с остеомодифицирующими агентами для уменьшения риска развития костных остеопоротических событий. Еще раз подчеркну, что ИА у обсуждаемых нами пациентов нельзя применять без подавления функции яичек.

В многофакторном сравнительном анализе прием ИА в качестве адъювантной терапии ассоциировался с ухудшением ОВ по сравнению с адъювантной терапией тамоксифеном.

Так, в первом случае через 120 месяцев в живых осталось около 30 % мужчин с РМЖ, а во втором — в 2 раза больше. Но каковы же причины столь существенной разницы?

Специальное исследование показало, что в результате назначения ИА происходит неполное подавление продукции эстрадиола, с одной стороны, и повышение уровня тестостерона — с другой. В свою очередь, это ведет к стимуляции андрогеновых рецепторов, а также к повышенной ароматизации и, как следствие, к образованию эстрадиола. Итак, в конце концов именно увеличение продукции эстрадиола и ослабляет противоопухолевые эффекты ИА.

А бывают ли у мужчин доброкачественные опухоли молочной железы? Да, но липомы, аденомы и кисты встречаются еще реже, чем ЗНО этого органа. Гораздо чаще мужчины обращаются к хирургу (особенно во время боевых действий) по поводу ушибов и ранений молочных желез. На почве сильных ушибов могут развиваться асептические некрозы жировой клетчатки, которые в ряде случаев приводят к фиброзным изменениям, а также к сморщиванию железы. Такие патологические изменения могут быть приняты за РМЖ.

МЕЖДУНАРОДНАЯ БАЗА

Уже в нескольких исследованиях доказано: хотя адъювантная химиотерапия РМЖ у мужчин и не приводит к увеличению опухолеспецифической выживаемости, но зато она повышает ОВ. Чаще всего выигрыш от подобного лечения получают пациенты с опухолями IIIА и более распространенных стадий, то есть такими, размер которых превышает 5 см.

Таким образом, адъювантную химиотерапию целесообразно назначать прежде всего мужчинам с признаками неблагоприятного прогноза. Подобные же принципы борьбы с РМЖ актуальны и для женщин. В основном сходны для обоих полов и общие принципы терапии метастатического РМЖ. При таких заболеваниях назначаются:

• тамоксифен при гормонозависимом раке;

• ИА — обязательно с агонистами гонадотро-пин-рилизинг-гормона;

• стероидный антиэстрогенный препарат фулвестрант, способный не только блокировать рецепторы эстрогенов, но и в последующем разрушать их;

• ингибиторы CDK4/6, mTOR, PI3K, PARP;

• химиотерапия при висцеральном кризе, тройном негативном раке и некоторых других показаниях.

Эксперты в области онкомаммологии из развитых стран сегодня признают: поскольку РМЖ у мужчин — очень редкая опухоль, клинические исследования здесь проводить сложно. Необходима международная база данных по ведению пациентов с этой разновидностью рака, куда будет стекаться информация из разных стран, что в конечном итоге позволит осуществлять анализ на большой выборке больных.

                                                                                                                                                                       Александр Рылов, к.м.н.