ДЕТСКИЙ РАКУРС 

Дети — это не  маленькие взрослые. Большинство специалистов признают различия между раком щитовидной железы (РЩЖ) у взрослых и детей и подчеркивают необходимость разработки специальных рекомендаций для педиатрической популяции. В  2015  году Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА) впервые разработала отдельное «Руководство по  лечению детей с узлами и РЩЖ», которое до сих пор не пересматривалось. 

В сентябре 2022 года Европейская тирео - идологическая ассоциация (ЕТА) опубликовала собственное «Руководство по  лечению детей с  узлами и  РЩЖ». В преддверии пересмотра российских клинических рекомендаций по лечению детей с РЩЖ хотелось бы ознакомить профильных специалистов с ключевыми рекомендациями ЕТА в области радиойодтерапии (РЙТ). ДРЩЖ—редкое заболевание с растущей распространенностью, оно включает в себя несколько гистологических подтипов, 90 % которых представлено папиллярным раком. В отличие от взрослых, у детей в первичном диагнозе вдвое чаще наблюдаются мультифокальное поражение, опухоль размером более 4 см, метастазы в лимфатических узлах и (или) легких, а также в 2 раза чаще возникает рецидив заболевания. Несмотря на более агрессивное течение, прогноз при ДРЩЖ у детей лучше, чем у взрослых. 

Из-за отсутствия доказательной базы, основанной на хорошо спланированных ретро- и проспективных исследованиях с большой выборкой педиатрических пациентов, большинство концепций лечения ДРЩЖ у детей заимствованы из  опыта терапии взрослых пациентов. Однако более агрессивное течение ДРЩЖ у детей при общем благоприятном прогнозе и длительной продолжительности жизни, в  течение которой могут проявиться негативные эффекты РЙТ, требует персонализированного подхода к терапии таких пациентов и разработки специальных рекомендаций для детской популяции. 

В связи с разницей в особенностях оказания медицинской помощи в  США и Европе появилась необходимость создания европейских рекомендаций по лечению детей с ДРЩЖ. Над ними работала группа из 14 международных экспертов в различных областях, включая детскую и взрослую эндокринологию, патоморфологию, эндокринную хирургию, ядерную медицину, клиническую генетику и онкологию. При подготовке руководства ЕТА использовалось руководство АТА 2015 года, на основе которого эксперты определили области разногласий и  сформулировали клинические вопросы, по которым провели на портале PubMed систематический поиск литературы, опубликованной по май 2020 года. Из  3251 исследования было отобрано лишь 45 полных статей. 

РЙТ У ДЕТЕЙ 

За более чем 80-летний мировой опыт применения РЙТ доказана эффективность, а во многих случаях и безальтернативность этого метода лечения как взрослых, так и детей с ДРЩЖ. Однако экспертная группа ЕТА указывает на необходимость особых рекомендаций в  отношении РЙТ педиатрических пациентов, отличающихся от таковых для взрослых. Рекомендации должны быть другими из-за особенностей метаболизма, меньшей массы тела и высокой чувствительности к  ионизирующему излучению детей. 

Несмотря на отсутствие доказательной базы по эффективности, риску и пользе адъювантной РЙТ детей с  ДРЩЖ, экспертная группа ЕТА рекомендует всем педиатрическим пациентам выполнять тиреоидэктомию с  последующей РЙТ. Исключение может быть сделано только при опухоли менее 1 см в размере—микрокарциноме. Основной аргумент в пользу такого подхода состоит в том, что у детей изначально гораздо чаще встречаются поражение лимфоузлов и отдаленное метастазирование, что требует более агрессивного подхода не только к хирургической, но и адъювантной терапии. 

Данная рекомендация ЕТА в отношении назначения РЙТ существенно расходится с руководством АТА 2015 года, где алгоритм принятия решения о назначении адъювантной РЙТ основывается на послеоперационном стадировании, проведенном на основании диагностической сцинтиграфии с изотопом йода 123I и тиреотропинстимулированном уровне тиреоидного гормона (ТГ). Такая тактика отражает третий принцип Мартиники (консенсусного документа из девяти принципов РЙТ больных ДРЩЖ, разработанных 18 экспертами из четырех ведущих организаций — АТА, ЕТА, Европейской ассоциации ядерной медицины и  Общества ядерной медицины и молекулярной визуализации). Этот принцип гласит, что «актуальная цель РЙТ (абляция остатка, адъювантное лечение или лечение известной болезни) может быть определена только после оценки послеоперационного статуса болезни, и, вне зависимости от первичной группы риска, больные без признаков персистенции опухоли могут быть кандидатами как для абляции тиреоидного остатка или адъювантной терапии, так и для наблюдения без дополнительного лечения». Однако, на наш взгляд, в алгоритме АТА по назначению адъювантной РЙТ детям с ДРЩЖ из групп умеренного и высокого рисков прогрессирования данный принцип носит не рекомендательный, а в большей степени обязательный характер. 

Таким образом, ЕТА рекомендует проводить РЙТ всем детям с  ДРЩЖ, а  послеоперационное стадирование осуществлять на  основании высокочувствительной в отношении отдаленных метастазов посттерапевтической сцинтиграфии с 131I. АТА же, напротив, советует практиковать персонализированный подход к назначению РЙТ, основанный на послеоперационном стадировании по данным низкочувствительной в отношении отдаленного метастазирования сцинтиграфии с использованием изотопа 123I. По нашему мнению, педиатрическим пациентам с ДРЩЖ не стоит отказывать в назначении более активной, чем у взрослых, адъювантной РЙТ ввиду более агрессивного течения детского ДРЩЖ и до проведения исследований, свидетельствующих об отсутствии снижения риска рецидива после адъювантной РЙТ. 

Рекомендация 14А. Экспертная группа ЕТА считает, что РЙТ показана всем детям после тиреоидэктомии для лечения персистирующего локорегионального заболевания, которое не  может быть радикально удалено, а также для йод-авидных отдаленных метастазов. 

Общеизвестно, что при лечении пациентов с отдаленными метастазами ДРЩЖ наилучшей стратегией является проведение повторных курсов РЙТ либо до достижения полного биохимического/клинического ответа, либо до  констатации отсутствия дальнейшего ответа на предыдущий курс РЙТ. Однако есть свидетельства о том, что даже у пациентов, которые больше не отвечают на РЙТ, эффект от этого метода лечения может наблюдаться в течение нескольких лет. Спустя длительное время после последнего курса РЙТ у таких больных сохраняются признаки ремиссии заболевания (снижение накопления 131I при диагностической сцинтиграфии всего тела или дальнейшее снижение уровня ТГ). Это главный аргумент в пользу рекомендации как ЕТА, так и АТА выжидать как минимум 12 месяцев между курсами РЙТ. Более длительный период между ними может снизить риск поздних побочных эффектов. 

Рекомендации 14В и  С. Экспертная группа (В) считает, что для пациентов с персистирующим заболеванием решение о проведении повторного курса РЙТ должно приниматься индивидуально в зависимости от ответа на предыдущий курс РЙТ, и (С) рекомендует, чтобы минимальный интервал между курсами РЙТ у  детей с ДРЩЖ составлял около одного года. 

ВЫБОР АКТИВНОСТИ 131I 

При РЙТ детей с ДРЩЖ в качестве стандарта лечения используются фиксированные активности 131I, а терапия повторяется по мере необходимости. Выбор активности может быть обусловлен распространенностью заболевания и должен быть оптимально скорректирован в зависимости от массы тела пациента (по крайней мере, у  больных препубертатного возраста). Так, в немецком протоколе лечения детей с радиационно-индуцированным ДРЩЖ после Чернобыльской аварии применяли активности 131I по 50 МБк на 1 кг массы тела для абляции остаточной тиреоидной ткани (адъювантной терапии) и 100 МБк/кг—для лечения подтвержденных метастазов. 

Так как использование фиксированных активностей не учитывает индивидуальные особенности организма пациента, в качестве альтернативы в последние десятилетия были введены дозиметрические стратегии. Эксперты считают, что в отношении полученной опухолью поглощенной дозы облучения такие параметры, как йод-авидность опухолевой ткани, время жизни 131I, эффективный период полураспада 131I, а также размер и форма опухоли, имеют не менее или даже более важное значение, чем вводимая активность 131I. А поскольку эти параметры индивидуально очень изменчивы, это ставит под сомнение осуществимость поиска единственной лучшей терапевтической активности 131I.

Таким образом, экспертная группа ЕТА вопрос о выборе активности 131I оставляет открытым, поскольку в литературе отсутствуют данные о наиболее оптимальной кривой «доза — эффект 131I» с наименьшими побочными действиями, рассчитанной по весу тела, фиксированной активности или дозиметрии. 

Рекомендация 15. Экспертная группа ЕТА предлагает для расчета оптимальной активности 131I использовать индивидуальный подход к пациенту, принимая во  внимание потенциальные побочные эффекты 131I при увеличении активности. Предпочтительная активность препарата должна обсуждаться мультидисциплинарной командой. 

Подготовка пациентов к РЙТ. Общепризнанно, что для эффективной РЙТ необходима адекватная стимуляция тиреотропного гормона (ТТГ), что достигается одним из двух методов: отменой L-тироксина или введением рекомбинантного человеческого тиреотропного гормона (рчТТГ). Применение рчТТГ широко изучалось у взрослых, тогда как опыт его использования у детей ограничен. Препарат пока не зарегистрирован для педиатрических пациентов и не проходил официальных испытаний на безопасность и эффективность в этом отношении. Кроме того, использование рчТТГ при РЙТ пациентов с персистирующим местным или метастатическим ДРЩЖ остается применением не  по  показаниям, к  которому следует прибегать со всей осторожностью. 

Второе условие подготовки к  РЙТ — соблюдение диеты с низким содержанием йода, влияние которой на результаты терапии не является общепризнанным. Стандартной длительностью диеты признан интервал от 7 до 14 дней до РЙТ. Однако недавнее исследование показало, что в районах с нормальным потреблением йода достаточно четырехдневной низкойодной диеты. 

Рекомендация 16 (А, В, С). Экспертная группа ЕТА (А) рекомендует перед РЙТ для улучшения поглощения 131I проводить стимуляцию ТТГ (более 30 мМЕ/л). Однако эксперты не пришли к единому мнению относительно оптимального способа подготовки и (В) считают, что стимуляция ТТГ может быть достигнута либо с помощью отмены тиреоидного гормона, либо с помощью рчТТГ. Решение о выборе способа стимуляции ТТГ зависит от клинического опыта лечащей команды. Экспертная группа ЕТА (С) предполагает, что диета с низким содержанием йода в течение как минимум четырех дней перед РЙТ может способствовать поглощению йода. 

ПРИ МЕТАСТАЗАХ В ЛЕГКИХ 

Метастазы ДРЩЖ в легких встречаются у детей в два раза чаще, чем у взрослых. При этом на фоне РЙТ у педиатрических пациентов чаще достигаются полные ремиссии, поскольку в подавляющем большинстве случаев метастазы в легких носят милиарный (микрометастатический) характер и, будучи хорошо дифференцированными и  йод-авидными клетками, лучше отвечают на терапию 131I. Эксперты ЕТА напоминают, что структурный и биохимический ответ на первый курс РЙТ может сохраняться до 15–18 месяцев после терапии [8], и считают, что перед повторным лечением, даже в редких случаях прогрессирования заболевания, следует выдерживать длительные интервалы — не менее 12 месяцев. Также эксперты ЕТА подчеркивают, что при решении вопроса о проведении повторного курса РЙТ, помимо соблюдения адекватного интервала, важна оценка ответа на предыдущий курс РЙТ. С тераностической целью при выявлении уровня ТГ, указывающего на персистенцию или рецидив заболевания после тиреоидэктомии и РЙТ, пациентам с предыдущим позитивным посттерапевтическим сканом с 131I может быть полезным проведение диагностического сканирования с 123I. Однако не стоит забывать, что легочные метастазы не всегда визуализируются при сканировании с  123I. Таким образом, повторные курсы РЙТ всегда должны назначаться с осторожностью и после адекватного интервала, а  также тщательной оценки ответа на предыдущий курс РЙТ. 

Рекомендация 26 (A, В, С). Экспертная группа ЕТА (А) рекомендует терапию 131I в качестве первой линии для пациентов с метастазами в легких, (В) предлагает проводить исследование функции легких перед повторным лечением больных с диффузными метастазами в легких, (С) рекомендует проводить с особой осторожностью РЙТ у детей, ранее принимавших препараты с  легочной токсичностью, такие как блеомицин, учитывая риск развития легочного фиброза. 

Экспертная группа ЕТА указывает на необходимость действия особых рекомендаций в отношении РЙТ у детей.