Редкие болезни периферической нервной системы: найти и обезвредить

Декабрь 2017 года ознаменовался крупным мероприятием для врачей-неврологов, функциональных диагностов и генетиков. В Москве состоялась научно-практическая конференция «Нередкие редкие болезни: болезни периферических нервов». Междисциплинарность и прикладной характер стали основными ее чертами, позволяющими сформировать комплексный взгляд на проблему.

Каждый из 240 участников конференции смог получить ответы на наиболее интересующие его вопросы: от возможностей ЭМГ, МР- и УЗ-диагностики полинейропатий до уникальных хирургических методик и новых методов реабилитации при повреждениях плечевого сплетения, от фармакоэкономики до генетики и разбора клинических историй.

КОГДА ИММУННАЯ СИСТЕМА «ПРОТИВ»

Одной из главных тем конференции стали дизиммунные нейропатии. Специалисты обсудили, на каком уровне сейчас находится диагностика этих патологий и какие современные методы их лечения существуют. Например, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) в мире встречается, по разным оценкам, с частотой до 8,9 случаев на 100 тысяч, но от того, насколько хорошо врач знает и распознает ее формы (сенсорная, моторная, фокальная, с острым началом или «разворачивающаяся» постепенно), зависит успех терапии.

Несмотря на многообразие типов ХВДП, одним из основных медикаментозных методов их лечения остаются внутривенные иммуноглобулины . Об этапах введения в клиническую практику препаратов Привиджен и Хизентра рассказал представитель компании CSL Behring Орелл Милке, который привел результаты исследования PRIMA и опубликованного в ноябре 2017 года двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 3 фазы PATH .

В PRIMA, итоги которого появились в 2013 году, вошло лишь 25 пациентов с хронической полинейропатией, но многие из тех, кто находился на лечении внутривенным иммуноглобулином Привиджен (IgPro10) в течение 21 недели, продемонстрировали высокие показатели по шкалам оценки эффективности терапии INCAT, MRC и Mean grip strength.

В следующую стадию — исследование PATH — включили уже 207 пациентов с ХВДП и два препарата: Привиджен для внутривенного введения и препарат Хизентра — иммуноглобулин для подкожного введения. Дизайн исследования предполагал наблюдение пациентов в течение 13 недель после скрининга, еще в течение 13 недель — рестабилизацию Привидженом, а затем — пост-рандомизированную плацебо-контролируемую фазу с введением Хизентры в течение
24 недель, за время которых не должно было произойти ни одного рецидива болезни.

В итоге после введения Привиджена 91 % пациентов имели улучшение более чем одного показателя, 83 % — достигли стабилизации состояния ХВДП, а 73 % пациентов ответили на терапию уже на 13 неделе (что на 12 % выше, чем в исследовании PRIMA). При этом серьезные нежелательные эффекты наблюдались только у 11 пациентов, причем 7 случаев были связаны с препаратом, что, в свою очередь, в четырех случаях потребовало исключения из исследования.

Орелл Милке (Германия) объяснил, что сегодня когорта участников PRIMA и PATH, у которых оценивался эффект лечения ХВДП как внутривенными, так и подкожными формами иммуноглобулинов, самая большая. Причем при использовании Хизентры рецидивов за 24 недели наблюдения не было у 81 % участников. Исследование PATH стало первым крупномасштабным рандомизированным контролируемым исследованием с применением подкожных ИГ, в котором параллельно и в сравнении с плацебо изучались сразу две разные дозы (низкая и высокая).

Профессор Сергей Сергеевич Никитин, председатель Общества специалистов по нервно-мышечным болезням, представил современное состояние проблемы ХВДП с позиции традиционной ЭМГ-диагностики и роли предполагаемых иммунологических изменений при разных вариантах ХВДП на основании обнаруженных антител того или иного типа. Он обратил внимание на то, что в основе разных форм ХВДП могут лежать различия в экспрессии антител разного типа.
Не исключено, что в будущем классификация ХВДП будет строиться именно на основании обнаруженных антител.

Помимо лабораторных методов изучения полинейропатий, большое значение имеет объективизация неврологического дефицита. Существует множество шкал, которые позволяют определить выраженность клинических проявлений, а также оценить эффект от проводимого лечения.

Врач-невролог из Научного центра неврологии Джамиля Гереевна Юсупова рассказала про шкалы, созданные для сбора жалоб, обычно предъявляемых пациентами (онемение, жжение, покалывание, боли) . Было представлено шесть общепринятых базовых шкал: шкала INCAT, которая позволяет оценить, насколько пациент инвалидизирован при воспалительных полинейропатиях, шкала на основе модели Раша I-RODS для расчета того, как влияет болезнь на ежедневную активность пациента, шкала оценки уровня усталости Rasch FSS и шкала оценки мышечной силы Medical Research Council (MRC) . Особое внимание уделено цифровой шкале оценки выраженности боли и опроснику качества жизни SF-36 .

В нашей стране использование клинических шкал ограничено. Это связано с тем, что переведенный и адаптированный под социокультурные особенности текст не проходит процедуру валидации, которая подразумевает «обкатку» в крупных учреждениях, где есть сотрудники с соответствующей квалификацией. Например, благодаря труду рабочей группы по валидации в НЦН подготовлены Бостонский опросник оценки карпального туннельного синдрома, Лидская шкала оценки нейропатической боли и шкала восстановления после комы.

ВНИМАНИЕ ВАЖНЕЕ ВСЕГО

В ежедневной практике часто встречаются атипичные, редкие или смешанные варианты дизиммунных нейропатий, которые не соответствуют диагностическим критериям, затрудняя формулировку диагноза. Доктор медицинских наук Наталья Александровна Супонева привела несколько клинических случаев, в которых УЗИ нервов помогло поставить диагноз. В одном при ЭМГ не было ответов, а ультразвуковая визуализация выявила веретеновидное разнокалиберное утолщение и сужение нервов на разных участках, что помогло поставить диагноз ХВДП . Докладчик считает, что метод УЗИ в целом перспективный, но всегда следует помнить об ограниченности метода, чтобы заподозрить ХВДП.

Стефан Гёдее из Центра по изучению мозга Рудольфа Магнуса в Утрехте (Нидерланды) рассказал о диагностических возможностях МР-визуализации при дизиммунных нейропатиях . На примерах снимков плечевого сплетения, шейных корешков и нервов руки, сделанных в разных режимах (3D stir, DTI), докладчик продемонстрировал изменения, предполагающие дизиммунный характер болезни. При этом он подчеркнул, что МР-визуализация также ограничена отсутствием специфических черт и конкретными значениями предела возможностей метода. УЗИ с высоким разрешением (HRUS) в этом случае — не менее информативный метод, сопоставимый с МРТ.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ «ИГРЫ»

Большой блок докладов был посвящен редким наследственным болезням периферических нервов . О достижениях в этой области подробно рассказал врач-нейрогенетик, кандидат медицинских наук Сергей Александрович Курбатов .

Практикующему врачу трудно дифференцировать наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) по причине клинической и генетической гетерогенности . Оказалось, что на каждые 20000 встречается 17 случаев НМСН .

С 1886 года, когда Шарко, Мари и Тут впервые описали патологию, прошло около 130 лет, и за это время исследователи открыли более 80 генов, лежащих в основе развития болезни.

Чаще всего патология встречается при нарушениях в гене РМР22 и в 80–90 % случаев обуславливает НМСН 1 типа (1А, 1Е) . Подтип 1А, к примеру, имеет распространенность 15:100000, дебютирует в возрасте около 10 лет с хронически прогрессирующей слабости и атрофии дистальных мышц конечностей, снижения выраженности глубоких сухожильных рефлексов, развития чувствительных нарушений в руках и ногах; также происходит деформация стоп и кистей.

НМСН 1Х, обусловленная поломкой в гене коннексин-32, наследуется по Х-сцепленному полудоминантному типу и проявляется в возрасте 20 лет у мужчин прогрессирующей слабостью, атрофией дистальных мышц конечностей, изменением походки («степпаж»), а у женщин протекает почти бессимптомно. И здесь снова поможет генетический анализ.

Самая большая трудность при постановке диагноза — частичное или полное перекрытие фенотипов. Даже если ясно, что у пациента дефектен, например, ген GDAP1, который кодирует белок, связанный с нормальным развитием нейронов, то всегда встает вопрос о том, какое именно заболевание сейчас перед нами: НМСН 4А? НМСН 2К? Или дистальная наследственная моторная нейропатия (дНМН)? Дефект этого гена присутствует везде.

Докладчик заключил, что еще около 70 % всех НМСН 2 типа, дистальных наследственных моторных нейропатий (дНМН) и дистальных спинальных амиотрофий (дСМА) пока не имеют своего точного генетического паспорта . При этом четкие дифференциально- диагностические критерии по клинике, генетике, нейрофизиологии и морфологии отсутствуют. Приведение к общему знаменателю данных генетических исследований поможет пересмотреть существующие классификации.

К сожалению, Россия по-прежнему отстает в области генетических исследований, и редкие болезни изучены в нашей популяции недостаточно . Однако усилиями Медико-генетического научного центра получены первые результаты ДНК-диагностики транстиретинового амилоидоза (ТТР-САП), которые представила врач-генетик Тагуи Аветиковна Адян.

Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия — заболевание с поздним дебютом, которое может проявляться исподволь, постепенно инвалидизируя больного.

Сегодня известно уже 143 мутации TTR и получены гено-фенотипические корреляции типа Portuguese-Swedish-Japanese type или Indiana/Swiss or Maryland/German type . Чтобы понять, как с этим обстоят дела в России, нейрогенетики создали программу скрининга, в которую вошли 8 регионов страны, что позволило обнаружить 19 пациентов . А раннее выявление больных при этой патологии определяет успех лечения.

На сессии клинических случаев Евгения Сергеевна Наумова из Медицинского центра «Практическая неврология» рассказала о трудностях диагностического поиска на примере случая семейной амилоидной полинейропатии. У пациентки появились слабость и онемение стоп, она потеряла 15 кг . Изначально ей поставили диагноз «ХВДП» и назначили лечение глюкокортикостероидами.

Три года терапии не дали эффекта, что привело к полной потере способности пациентки к самостоятельному передвижению из-за выраженных парезов и атрофии. ЭНМГ и биопсия нерва не прояснили ситуацию. Лишь через три года после начала лечения была проведена ДНК-диагностика, выявившая мутацию в TTR . Схожая мутация обнаружилась и в геноме сына, а дочь оказалась генетически здоровой.

Результаты конференции еще раз подчеркнули важность междисциплинарного подхода и необходимость диалога между специалистами разного профиля. Ведь достойное качество жизни больному можно обеспечить только совместными усилиями врачей разных специальностей.