Рекомбинантный эритропоэтин: против анемии при онкопатологии

За одну секунду в организме человека гибнет около двух миллионов эритроцитов, и столько же красных кровяных клеток приходит им на смену. Цитостатики, разработанные для химиотерапии опухолей, подавляют пролиферацию клеток, но, к сожалению, делают это очень неспецифично. Поэтому при их применении эритроцитарный пул почти неизбежно страдает. Кроме того, химиопрепараты на основе платины уменьшают выработку эритропоэтина почками.

Очень часто во время курса химиотерапии и после него пациенты жалуются на усталость, утомляемость. Весомый фактор в возникновении этих жалоб — снижение числа эритроцитов. На таком фоне легко возникает депрессия, подрывается доверие к врачам, падает комплаенс.

Степень выраженности анемии можно снижать гемотрансфузиями. Но это дает кратковременный, хотя и существенный эффект. Кроме того, даже при тщательном типировании переливание аллогенной крови или ее компонентов означает мощную встряску иммунитета, долгосрочные последствия которой при онкопатологии, скорее всего, негативные. Есть данные, что чужая кровь может стимулировать рост и диссеминацию опухолей. В этой связи западные ученые призывают к ужесточению показаний для переливания крови онкобольным в стационарах. В частности, выдвинут пороговый критерий ее оправданности, а именно концентрации гемоглобина ниже 70–80 г/л (Goubran H. A. et al., Cancer Growth Metastasis, 2016).

ОРГАНИЗМ САМ ВЫРАБАТЫВАЕТ ВЕЩЕСТВО ПРОТИВ АНЕМИИ

Эритропоэтин — гликопротеин, циркулирующий в крови и стимулирующий деление клеток — предшественников эритроцитов. Он секретируется почками и печенью. Производство этого гормона в печени преобладает в эмбриональный и перинатальный период, в то время как в последующем главной фабрикой для его выработки становятся почки. На данный процесс влияет прежде всего степень оксигенации крови.

В 1980-е годы одним из первых расшифрованных человеческих генов стал именно ген эритропоэтина. Это открытие использовала калифорнийская компания Amgen, которая разработала методику выработки в коммерческих масштабах рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Тем самым было положено начало получению лекарств генетическими методами.

В США 1 июня 1989 года FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило применение альфа-эритропоэтина у больных с хронической почечной недостаточностью, в том числе у тех, кому проводится гемодиализ.

С годами перечень показаний расширялся. Уже в 1993 году к ним добавилась анемия на фоне мие-лосупрессивной химиотерапии. Эритропоэтин стали назначать и при анемии, индуцированной зидовудином — препаратом, специфичным в отношении ВИЧ-инфекции.

ЭРИТРОПОЭТИН В ОНКОЛОГИИ

В конце 1990-х и в начале 2000-х годов одна за другой появлялись работы, говорившие об эффективности и безопасности препаратов эритропоэтина в онкологии (Jin Soo Lee, Cancer Control, 1998; Littlewood T. J. et al., The Lancet Oncology, 2002). Следует отметить, что подобные статьи с превалированием положительных оценок появлялись и позже — и в зарубежной, и в отечественной литературе (Marchetti C. Et al., Critical Reviews in Hematology/Oncology, 2016; Feng Zhao et al., Molecular and Clinical Oncology, 2017; Березин П. Г. с соавт., Исследования и практика в медицине, 2017). В ряде публикаций подчеркивалось, что рекомбинантный эритропоэтин позволяет уменьшить число гемотрансфузий (Ludwig H. et al., Journal of Clinical Oncology, 2009).

Некоторые авторы шли еще дальше и выражали надежду на то, что эритропоэтин имеет фундаментальные свойства, позитивно влияющие на прогноз при онкопатологии. Так, Glaser C. и соавт. (Proceedings of American Society of Clinical Oncolohy, 1998) выдвинули гипотезу о том, что данный гормон увеличивает эффективность облучения опухолей и химиотерапии за счет повышения оксигенации в патологических очагах. Они основывались на клинических наблюдениях за больными, страдающими плоскоклеточным раком головы и шеи. Вслед за ними Mittelman M. и соавт. (European Journal of Haematology, 2004) предположили, что эритропоэтин оказывает противоопухолевый эффект, осуществляемый посредством активации T-лимфоцитов. Их подборка состояла из шести пациентов с далеко зашедшей миеломной болезнью, у которых отмечалась выраженная положительная динамика после добавления эритропоэтина к лечению. Выживаемость этих больных во много раз превысила первоначальный пессимистический прогноз.

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ — ЭТО ВАЖНО

Как это часто бывает в науке, эйфория от появления рекомбинантного эритропоэтина сменилась волной скепсиса. Со второй половины 2000-х годов было подготовлено несколько статистически выверенных публикаций, согласно которым препараты эритропоэтина могут ухудшать долгосрочную выживаемость при раке молочной железы и злокачественных опухолях некоторых других локализаций (Bohlius et al., Lancet, 2009; Karon A., Oncology Practice, 2016 и др.). За этим, вероятно, стоит способность опухолевых стволовых клеток продуцировать рецепторы эритропоэтинов, что наиболее характерно для таких биологически неблагоприятных видов онкопатологии, как тройной негативный рак молочной железы (Тюляндин С. А., rosoncoweb.ru/news/oncology/2014/02/18). Уже в 2008 году FDA издало соответствующие рекомендации. В их числе были: ограничение применения препаратов эритропоэтина периодом поступления цитостатиков в организм и уровень гемоглобина менее 100 г/л. Через девять лет тональность меморандума FDA по рекомбинантному эритропоэтину смягчилась, но кардинальных изменений в рекомендациях по назначению препаратов не последовало. Вместе с тем гормональная терапия малокровия отнюдь не отошла в прошлое. Улучшение общего состояния и качества жизни пациента, включая своевременную коррекцию анемии, сегодня рассматривается как значимый фактор в лечении онкобольных.

Одним из уроков из волны критики явилась идея о том, что следует по возможности отдавать предпочтение относительно невысоким (но и не самым низким) дозировкам эритропоэтина. Тем самым при достаточном антианемическом действии можно минимизировать риск неблагоприятных эффектов.

ВЗВЕШЕННОСТЬ ПОДХОДОВ И ГИБКОЕ ДОЗИРОВАНИЕ

Согласно имеющимся рекомендациям, перед назначением эритропоэтинов необходимо проверить содержание в крови сывороточного железа и ферритина, а также насыщение трансферрина. Дело в том, что при выраженной железодефицитной анемии эритропоэтин, вводимый в виде лекарства, скорее всего, будет малоэффективным или даже вредным. При необходимости проводят курс терапии препаратами железа.

Современная фармацевтическая промышленность выпускает альфа- эритропоэтин в различных дозировках, чтобы врачи могли учесть особенности конкретных клинических ситуаций. Оптимальной считается доза 12000 Ед 3 раза в неделю. Ее можно вводить подкожно, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях.