Шесть десятилетий прошло с момента выпуска препарата Эновид — первого гормонального орального контрацептива. Пожалуй, ни одно изобретение не оказало такого значительного влияния на общество во всем мире, как методика медикаментозного предотвращения зачатия. «За всю историю медицины были разработаны тысячи лекарств, но только одно из них было достаточно влиятельным, чтобы заработать титул просто «таблетки» (Liao P.V., 2012). Принципиально новым методом, обеспечивающим — в отличие от «таблеток» — защиту от нежелательной беременности на целый месяц, стала разработка влагалищного контрацептивного кольца НоваРинг. По мнению проф. В.Н. Прилепской (2019), «хотя кольцо вводится внутрь влагалища 1 раз в месяц, его эффекты проявляются не только на локальном, но и на системном уровне, в результате чего механизм его действия сопоставим с таковым комбинированных оральных контрацептивов (КОК), так же как показания и противопоказания». Мы познакомим вас с мнениями экспертов — мировых лидеров относительно этой инновации.

СИСТЕМНОЕ ДЕЙСТВИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Ingrid J.M. Duijkers (2004): «Системное воздействие содержащегося в НоваРинг этинилэстрадиола (ЭЭ) составляет приблизительно 50 % по сравнению с компонентами КОК. Подавление овуляции, оцениваемое по диаметру фолликулов и уровням гормонов в сыворотке, сопоставимо между этими веществами».

Комментарии. Имеющаяся в структуре влагалищного гормонального кольца (ВГК) сложная система мембран позволяет выделяться строго определенному количеству гормонов в непрерывном режиме — 15 мкг ЭЭ и 120 мкг этоногестрела. В сравнительном исследовании на протяжении периода применения ВГК и КОК средний максимальный диаметр фолликула составлял ≤11 мм. В 1-м цикле он был меньше среди участниц группы КОК по сравнению с НоваРинг из-за различных сроков начала использования (с 1-го и 5-го дня цикла соответственно) и не отличался для обоих случаев во 2-й фазе. Уровни 17b-эстрадиола и прогестерона в обеих группах оставались низкими и овуляция отсутствовала (Duijkers I.J.M., 2004).

Для 3-й фазы испытаний индекс Перля составил 0,65 беременностей на 100 женщин/лет, однако половина их произошла у «нарушителей» протокола (Roumen F.J., 2001). В других исследованиях сравнения контрацептивного кольца и КОК этот показатель составил 0,25 и 0,99 соответственно (Ahrendt H.J., 2006) либо наблюдалось отсутствие беременностей у исследуемых обеих групп (Creinin M.D., 2008).

Анализ 10 РКИ позволил установить меньшую частоту беременностей среди женщин, которые использовали НоваРинг, по сравнению с аналогичным показателем при разных типах КОК (ОР = 0,52: 95 % ДИ: 0,26–1,04) (Lopez-Picado A., 2017). Следует отметить, что в отличие от таблетированных препаратов и трансдермального пластыря масса тела не влияет на эффективность влагалищного кольца (Westhoff C., 2005).

СИСТЕМНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Sandhya Jain (2016): «Вагинальный путь введения обусловливает устойчивое и непрерывное высвобождение гормонов, что приводит к их стабильной сывороточной концентрации, обеспечивая оптимальный контроль цикла и меньшую частоту системных побочных эффектов».

Комментарии. Отсутствие желудочно-кишечного всасывания и печеночного метаболизма в ходе высвобождения из кольца не вызывает повышения концентрации и суточных колебаний содержания гормонов в крови по сравнению с КОК. Отмечена низкая частота эстрогензависимых неблагоприятных явлений у использовавших кольцо: о головной боли сообщили 5,8 % женщин, о тошноте — 3,2 %, нагрубание молочных желез зафиксировали 2,6 % респонденток (Lete I., 2013). По данным систематического обзора, цефалгия и тошнота/рвота встречались реже (ОР = 0,66; 95 % ДИ: 0,46–0,93); помимо этого, меньшее количество пациенток сообщали о прорывном кровотечении (ОР = 0,68; 95 % ДИ: 0,51–0,91) в сравнении с теми, кому назначались КОК (Lopez-Picado A., 2017). Лишь 3 % имели кровотечения такого характера к 3-му циклу использования ВГК (14 % для КОК), а умеренные объем и продолжительность менструальных выделений наблюдались у 83 и 71 % соответственно. Частота головной боли составила 7 % против 14 %, тошноты — 0 и 21 %, масталгии — 7 и 21 % и лабильности настроения — также 0 против 25 % соответственно (р >0,05). Кроме того, 30 % женщин прекратили прием КОК через 3 мес. от момента назначения по причине побочных явлений, тогда как от НоваРинг отказались 10 % (Jain S., 2016).

МАССА ТЕЛА

Raffaele Cagiano (2006): «По данным большинства рандомизированных исследований не продемонстрировано заметных изменений массы тела между группами сравнения НоваРинг и КОК».

Комментарии. В исследовании Oddsson K. и соавт. (2005) увеличение массы тела ≥7 % от исходного уровня отмечали меньше пользователей ВГК, чем среди принимавших таблетированные препараты (30 ЭЭ/150 ЛНГ) (8,4 и 9,8 %), и большее число женщин показали ее снижение на ≤7 % (6,8 против 5 % соответственно), однако никаких существенных групповых различий по этому показателю в конце протокола обнаружено не было. Аналогичные результаты получены другими авторами. В работе Morotti E. и соавт. (2017) у женщин с ИМТ 19–25 кг/м2 после 6 мес применения НоваРинг показатели массы тела (60,0±8,3; р = 0,05) и ИМТ (22,1±3,1; р = 0,03) оставались стабильными.

ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ СОБЫТИЯ

Frans J.M.E. Roumen (2008): «Большинство исследований не сообщали о каких-либо серьезных побочных эффектах».

Комментарии. В исследовательских протоколах были зарегистрированы 1 случай тромбоза венозного синуса головного мозга (Roumen F.J.M.E., 2006) и 3 (0,2 %) — тромбоза глубоких вен (Oddsson K., 2005; Ahrendt H.J., 2006), возможно, связанные с использованием НоваРинг.

ЛОКАЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Frans J.M.E. Roumen (2008): «Основными различиями в профиле нежелательных эффектов, возможно, связанных с использованием влагалищного контрацептива, были более частые случаи локальных явлений, таких как лейкорея, вагинальный дискомфорт, ощущение инородного тела, среди пользователей НоваРинг по сравнению с КОК».

Комментарии. Наиболее частая жалоба при использовании кольца — повышенная влагалищная секреция. Однако доказательств того, что оно способствует развитию вагинитов или бактериального вагиноза (БВ), не было получено ни в одном исследовании (Huang Y., 2015). Большая интенсивность вагинальных выделений, зафиксированная женщинами в 2 раза чаще при применении НоваРинг в сравнении с трансдермальным пластырем (17 и 8 % соответственно), не была ассоциирована с БВ: индекс Ньюджента для оценки флоры влагалища показал, что после 3 циклов подобное состояние встречалось среди пользователей кольца не чаще, чем у пользовавшихся пластырем (Creinin M.D., 2008).

Подробная оценка клинических симптомов и лабораторных параметров, ассоциированных с использованием ВГК по сравнению с КОК (20 ЭЭ/150 ЛНГ), дана в РКИ Veres S. с соавт. (2004). Спустя 3 цикла применения указанных средств на незначительное или умеренное увеличение вагинальной секреции указывали 63 и 43 % пациенток соответственно, но никаких особенностей при обследовании, в т. ч. лабораторном (определение массы выделений, оценка рН влагалищного содержимого, индекса Ньюджента и количества лейкоцитов в мазке), установлено не было.

Несмотря на информацию об адгезии дрожжевых грибов к поверхности кольца in vitro (Camacho D.P., 2007), кандидозные вульвовагиниты у пользователей НоваРинг наблюдаются не чаще, чем среди принимающих КОК. Более того, в данной работе при сопоставлении результатов лабораторных тестов зарегистрировано интересное и важное явление: у применявших НоваРинг отмечалось в 2,7 раза большее, чем в группе КОК (95 % ДИ: 1,49–4,78; p <0,001), число колоний лактобактерий, продуцирующих перекись водорода (Н2О2). Известно, что продукция пероксида этими микроорганизмами представляет собой неспецифический защитный механизм нормальной влагалищной микробиоты, а повышение их концентрации может предотвращать вирусные и бактериальные инфекции.

О благоприятном действии ВГК на содержание и состав лактобацилл свидетельствуют также результаты проспективного исследования, в котором 60 женщин по своему выбору применяли вагинальную контрацепцию либо КОК. Через 3 и 6 мес. у использовавших влагалищное кольцо отмечен значительный рост количества Lactobacillus spp. в сравнении с выбравшими КОК, в то время как у последних увеличилось содержание стрептококков группы В (De Seta F., 2012). Было обращено внимание на то, что применение НоваРинг не вызывало нарастания частоты случаев вагинитов (Lete I., 2013). Такие эпизоды, выявленные во время использования ВГК, соответствуют по частоте и выраженности встречающимся в общей популяции (Прилепская В.Н., 2012; Минкина Г.Н., 2013).

В процессе ежедневной деятельности кольцо не чувствовали 96 % пациенток (Kestelyn E., 2018). В ходе же интимной близости его присутствия не ощущали 70–92 % женщин-пользователей и 48–97 % их партнеров (Griffin J.B., 2018).

СЕКСУАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ

Maurizio Guida (2005): «Внутривлагалищное контрацептивное кольцо, по-видимому, оказывает дополнительное положительное влияние на психологический статус как женщин, так и их партнеров, о чем свидетельствует повышение соучастия и выраженности сексуального удовлетворения».

Комментарии. Известно, что контрацептивный выбор может влиять на сексуальное функционирование женщины, в значительной мере определяющее долгосрочную приверженность методу. Несмотря на противоречивые результаты исследований (как и при изучении КОК), большая часть доступных данных демонстрирует благоприятное влияние ВГК на различные параметры этой функции. Абсолютное большинство респонденток и их сексуальных партнеров нашли кольцо комфортным: никогда не чувствовали или редко ощущали его во время полового акта 85 и 71 % соответственно (Novak A., 2003). По сравнению с не использовавшими контрацепцию в группах НоваРинг и КОК было отмечено существенное улучшение сексуальной функции через 3 и 6 мес.: значительно снизилось беспокойство, возросли число половых контактов, а также частота достижения и интенсивность оргазма (p <0,001). При этом показатели интереса и вовлеченности были значительно выше у пользователей кольца относительно КОК (p <0,05) и только кольцо было ассоциировано с увеличением яркости сексуальных фантазий у обоих партнеров в сравнении как с контрольной группой, так и с придерживавшимися приема КОК (p <0,001) (Guida M., 2005).

78 % женщин отметили, что НоваРинг положительно влиял на сексуальную жизнь, а по признанию 13 % исследуемых, применение кольца доставляло дополнительные позитивные сексуальные ощущения. По результатам опроса большинство мужчин (71 %) не чувствовали кольцо во время половых контактов и 23 % испытывали крайне редкие ощущения, описывая их при этом как нейтральные (53 %) или даже приятные (40 %). Важно отметить, что свыше 88 % участниц были довольны либо очень довольны использованием ВГК, а 94 % партнеров не возражали против его наличия (Camacho D.P., 2007). Итальянские ученые считают, что приспособление является физиологическим стимулятором для женщин, может оказывать незначительное трение на стенки влагалища и половой член, стимулируя коитус. Кроме того, по мнению Sabatini R. (2004), выделяемые им гормоны увеличивают количество вагинальной смазки. Значительная часть женщин (88 %) указывала, что присутствие кольца во влагалище доставляло более выраженные сексуальные ощущения (Kestelyn E., 2018).

Таким образом, повышение вагинальной секреции является не патологическим признаком, а скорее явлением, отражающим рост популяции лактобактерий под влиянием повышения локальной концентрации эстрогенов, и потенциально может способствовать профилактике вагинального дисбиоза.

ЭПИТЕЛИЙ ШЕЙКИ МАТКИ

Thom O.M. Dieben (2002): «Никакие существенные изменения в цитологии шейки матки не были связаны с использованием НоваРинг».

Комментарии. Поскольку ВГК располагается в верхней трети влагалища — в непосредственной близости от влагалищной части шейки матки, — нередко возникает вопрос о возможном влиянии устройства на цервикальный эпителий. Обсервационное исследование Dieben T.O.M. (2002) показало изменение его цитологических характеристик с нормальных на LSIL в общей сложности у 1,3 % субъектов, а на HSIL или карциному in situ — у 0,4 %.

Состояние цервиковагинального эпителия на фоне применения кольца изучалось в открытом мультицентровом исследовании с участием 1200 здоровых женщин при длительности наблюдения 1 год (Roumen F.J., 2001), а затем в рамках крупного открытого международного протокола, 2322 участницы которого также применяли ВГК на протяжении 13 циклов (Dieben T.O.M., 2002). Анализ цервикальных мазков, полученных при скрининге (перед включением в исследование, через 6 мес. и при его завершении) позволил сделать вывод, что НоваРинг не повышал риск цервикальной патологии. Об отсутствии отрицательного влияния ВГК на состояние шейки матки, в т. ч. у пациенток с ее доброкачественными заболеваниями, свидетельствуют и результаты краткосрочных российских клинических испытаний. Более того, по данным кольпоскопии через 6 мес. использования влагалищного кольца отмечены положительная динамика в эпителизации эктопии и благоприятное влияние на эндометриоидные гетеротопии (Егорова А.Т., 2007; Юрасова Е.А., 2008).

Согласно медицинским критериям приемлемости методов контрацепции ВОЗ данное устройство может применяться женщинами с цервикальным эктропионом и цервикальной интраэпителиальной неоплазией (WHO, 2015).

Результаты кольпоскопических, цитологических и микробиологических исследований среди 2322 женщин, использовавших НоваРинг в течение 13 циклов, свидетельствовали об отсутствии патологических изменений в мазках из шейки матки и нарушений микробиоценоза влагалища у большинства участниц (97 %) (Martin D.H., 2015).

ПРИЕМЛЕМОСТЬ

Frans J.M.E. Roumen (Нидерланды, 2012): «Приемлемость вагинального контрацептивного кольца столь же высока, как и КОК, и после структурированного консультирования многие женщины предпочитают его оральному контрацептиву или пластырю».

Комментарии. Как в протоколах сравнения, так и в работах, базирующихся на рутинной клинической практике, показан высокий уровень приемлемости и комплаенса, ассоциированный с ВГК. Согласно результатам 2 исследований, проведенных в Северной Америке и Европе, из 1950 женщин, заполнивших анкету для оценки приемлемости вагинального кольца, 96 % были удовлетворены им; 97 % собирались рекомендовать этот метод другим (Novak A., 2003). Исходно 66 % респонденток воспринимали КОК как наилучший вариант контрацепции, а через 3 цикла использования кольца доля отдававших предпочтение ВГК составила уже 81 %. По завершении исследования простоту использования кольца отметили 97 % участниц. Приемлемость улучшалась с течением времени как непосредственно в рамках исследований (поскольку женщины приобретали опыт и беспокойство уменьшалось), так и на протяжении хронологического периода — по мере популяризации устройства (Griffin J.B., 2018).

Основными преимуществами вагинального метода контрацепции большинство опрошенных в ходе всероссийского исследовательского проекта считали отсутствие ежедневного контроля за применением, простоту использования и оптимальную управляемость циклом.

Проф. Г.Н. Минкина (2014) полагает, что «при принятии решения женщина воспринимает удобство использования контрацептивного метода как не менее важный аспект, чем его эффективность, переносимость, преимущества для здоровья и риски».