— Пересмотр рекомендаций ESC по фибрилляции предсердий, опубликованный в 2016 году, окончательно оставил за антикоагулянтами эксклюзивное право быть назначенными для профилактики тромбоэмболических осложнений. Несмотря на это, очень часто пациенты предпочитают принимать аспирин, да и многие врачи амбулаторного звена их поддерживают. В чем, на ваш взгляд, кроются причины нежелания лечиться в соответствии с мировыми стандартами?

— Во-первых, для реализации любого стандарта требуется время. Самые первые рекомендации в этой области мы получили в 2011 году. Прошло совсем мало времени: 7 лет — срок явно недостаточный, чтобы все врачи в полной мере прониклись «духом» этих протоколов. Статины, например, применяются уже 25 лет, однако частота их использования, особенно для вторичной профилактики, даже в Москве не превышает 50%. Так что фактор времени нельзя сбрасывать со счетов.

Второй важный фактор, безусловно, финансовый. Нельзя не учитывать то, что прямые пероральные антикоагулянты — препараты дорогостоящие. Конечно, есть варфарин — гораздо более привычный и дешевый препарат. Однако, как показывают и наша практика, и работы других авторов, в частности, профессора Дмитрия Александровича Напалкова, варфарин назначается и принимается в соответствии со всеми правилами и протоколами только в условиях кабинета контроля антитромботической терапии, куда сами пациенты могу обратиться за консультацией без направления. Здесь этих пациентов «отслеживают», контролируют осложнения, если надо — напоминают о необходимости очередного измерения МНО.

Третий фактор — неоправданная боязнь кровотечений. Врачи (и не только амбулаторного звена) по-прежнему считают кровотечение весьма грозным осложнением и часто предпочитают не назначать столь необходимый препарат, тем самым совершая ошибку.

Мы понимаем, что инсульт — значительно более серьезное состояние, ведущее к чрезвычайно высокой летальности: насколько я помню, смертность от кардиоэмболического инсульта в Москве составляет примерно 25%. Если мы возьмем годичную летальность, то в случае инсульта она составляет уже около 50%. Но «пережить» инсульт — это еще не все. К нормальному активному состоянию после кардиоэмболического инсульта возвращаются не более 2 пациентов из 10! Остальные на всю оставшуюся жизнь становятся инвалидами.

Что же касается летальности от кровотечений на фоне приема антикоагулянтов, как прямых, так и антагонистов витамина К, этот показатель не превышает 6–7% в течение 30 дней. Поэтому сравнивать два этих риска — кровотечения и инсульта — просто некорректно! Не стоит также забывать об инертности. Врачи привыкли назначать аспирин и продолжают это делать. Хотя его эффективность при фибрилляции предсердий и не доказана.

— Можно ли эту ситуацию в ближайшем будущем изменить? Изменить мнение об антикоагулянтах и среди врачей, и среди пациентов.

— Неправильно было бы сказать, что ситуация не меняется вообще. Приблизительно 30–40% пациентов с фибрилляцией предсердий все-таки получают антикоагулянты — неважно, варфарин или прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК). Я цитирую те исследования, которые проводились в последнее время в Москве. В некоторых регионах я видел цифру 20%. Да, ситуация далека от идеала, но это уже не тот «вакуум», который мы видели в отношении антикоагулянтов еще несколько лет назад.

— Рынок пероральных антикоагулянтов расширяется, прежде всего, за счет ППОАК: к трем уже имеющимся молекулам вскоре добавится эдоксабан. Какая, на ваш взгляд, судьба ждет хорошо изученный и давно известный варфарин? Вытеснят ли ППОАК антагонисты витамина К с рынка полностью?

— Безусловно, у варфарина останется своя ниша, и она способна быть гораздо больше, чем мы могли бы ожидать. Но при условии правильного наблюдения за принимающими его пациентами: если будут сформированы т. н. «антитромботические кабинеты». Варфарин — дешевый препарат, и это делает его более привлекательным. Большое количество больных принимали бы его, а не более дорогие ППОАК, даже несмотря на все их преимущества. В нашем кабинете антитромботической терапии примерно 40% пациентов принимали именно варфарин. За два года наблюдения не более 10% пациентов перешли на новые антикоагулянты, остальные остались на прежней терапии. Главное неудобство при приеме антагонистов витамина К — необходимость регулярного контроля МНО и коррекция дозы. Однако, когда за пациентом наблюдают специалисты, осуществляя измерения в среднем раз в месяц (иногда чаще или реже, в зависимости от конкретной ситуации), неприятная необходимость регулярных приездов в клинику нивелируется тщательностью работы с больным.

Я не буду прицельно останавливаться на тех областях применения, где варфарин вообще не имеет альтернатив, например при имплантации механических протезов клапанов. А вот другая его ниша — скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30мл/мин — становится все уже. Все больше данных накапливается о возможности использования ксабанов наравне с варфарином: низкий почечный клиренс это позволяет. Что касается тромбозов атипичной локализации или тромбозов, связанных с тромбофилиями (АФС-синдром, дефициты белков С и S и т. п.), то сейчас также ведутся работы по изучению действия прямых антикоагулянтов. Возможно, и здесь варфарин потеряет свой приоритетный статус.

Конечно, ППОАК удобнее: они более предсказуемы. Не стоит забывать, что через несколько лет на некоторые из них закончится патентная защита. Появятся дженерики, куда более дешевые, чем оригинальные препараты, поэтому варфарин будет назначаться все реже и реже. Но я все-таки еще раз повторю: все дело в организации процесса. Если будут массово организованы кабинеты контроля антитромботической терапии, где за пациентом будут наблюдать, то варфарин будет использоваться шире. Если же нет — то рано или поздно он останется только там, где прием ППОАК по разным причинам будет невозможен.

— В помощь специалисту не так давно пришли инъекционные прямые антикогулянты: фондапаринукс (арикстра) и бивалирудин (ангиокс). Если для второго препарата зарегистрировано использование только для пациентов с ОКС, то арикстра имеет весьма схожие показания с низкомолекулярным гепарином (фраксипарин/ клексан). Опять встает вопрос: какой препарат и в каком случае выбрать?

— Говорить о новизне и фондапаринукса, и бивалирудина корректно разве что в прямом сравнении с низкомолекулярными гепаринами: если первые применяются в практике около 15 лет, то вторые — более 30. Фондапаринукс пришел в кардиологию из исследований по острому коронарному синдрому (ОКС); там при применении у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST он показал себя более безопасным в сравнении с эноксапарином. Это трансформировалось в то, что уровень такого показателя, как «чистая клиническая выгода» (Net Clinical Benefit), на фондапаринуксе был лучше.

Затем его стали использовать более широко — в частности, появились исследования, где фондапаринукс применяли при венозной тромбоэмболии. Я не знаю принципиальных различий в плане клинической эффективности: насколько я помню, не было проведено ни одного сравнительного исследования с НМГ. При сравнении с нефракционированным гепарином различий по эффективности и безопасности не отмечено. Необходимо учитывать, что если у больного с ОКС почечная недостаточность, то фондапаринукс действительно получает пальму первенства, благодаря более высокому уровню безопасности. Но при уровне СКФ менее 30 мл/мин (в Европе — 20 мл/мин) этот препарат не рекомендован к применению. Доза эноксапарина при данном уровне фильтрации снижается вдвое. Я думаю, что выбор препарата скорее будет определяться силой привычки врачей конкретного учреждения: одни привыкли работать с НМГ, другие — с фондапаринуксом. Принципиальных преимуществ за тем или иным препаратом, кроме ОКС без подъема сегмента ST, я не вижу. Хотя, возможно, есть какие-то аспекты, о которых я не осведомлен. Кроме того, ППОАК начинают все шире применяться при венозной тромбоэмболии.

— Кардиологи, консультирующие в хирургических стационарах разного профиля, очень часто встречаются с мнением, что при «мост-терапии» фондапаринукс предпочтительнее по сравнению с НМГ. Но в литературе данные, подтверждающие эту точку зрения, найти пока не удалось.

— Насколько я знаю, таких данных пока нет. Что касается «мост-терапии» — то она сама после нескольких исследований практически приказала «долго жить». Поясню: это ситуация, когда пациента, принимающего пероральные антикоагулянты, на период оперативного вмешательства переводят на инъекционные препараты. По последним литературным данным, применение этой периоперационной схемы показано только у больных с очень высоким риском тромботических осложнений: с механическими протезами клапанов сердца или недавно перенесенной тромбоэмболией (недавно — значит не более 3 месяцев назад). В других ситуациях «мост-терапия» неоправданна, так как ведет за собой большую частоту кровотечений по сравнению со случаями, когда «мост-терапия» не проводилась. Но при этом ее эффективность в отношении предотвращения тромботических событий остается на прежнем уровне.

— Многие пациенты, принимающие антикоагулянты и антиагреганты, сталкиваются с необходимостью корректировать терапию перед плановым оперативным лечением (протезирования суставов, полостные операции или экстракция зубов). Какими принципами должен руководствоваться врач, чтобы максимально обезопасить пациента в пери- и послеоперационном периоде в отношении развития инсульта? Как отменять препараты, как их возвращать и стоит ли вообще изменять схему лечения? И главный вопрос: за кем из врачей остается последнее слово — за хирургом, анестезиологом или кардиологом?

— Начну с последнего вопроса: когда речь идет о больном, которого курируют два, три и более специалиста, то выражение «последнее слово» не совсем корректно. Во всех рекомендациях, а мы опираемся прежде всего на них, указан  мультидисциплинарный подход. Поэтому ситуация, когда кто-то один из специалистов окончательно решает судьбу больного, — это не совсем правильно. Должен быть выработан единый подход всей команды. В моей клинической практике мы всегда обсуждаем пациента вместе — и с хирургами, и с анестезиологами. Это не всегда просто, иногда происходит несколько таких встреч, но в конечном итоге мы приходим к единому решению. Мне кажется, что все это идет только на пользу пациенту.

Вы абсолютно правы: ведение пациента на антитромботиках — это колоссальная проблема. Самая простая, если так вообще корректно говорить, группа — это пациенты на аспирине. Более сложная группа — больные на антикоагулянтах. Еще более сложная — люди с недавно имлантированными стентами, которые находятся на двойной антитромбоцитарной терапии. Возможно, существуют еще категории, о которых я не упомянул.

В общем, подходы для каждой из групп выработаны и прописаны в соответствующих рекомендациях. Это и есть самое важное: если ты решаешь, что делать с антитромботическим препаратом у конкретного пациента, то нужно знать, что по этому поводу написано в соответствующих рекомендациях или консенсусных документах. Потому что опыт врача — это колоссально много, но опыт многих врачей плюс соответствующее исследование — это гораздо больше.

Прежде чем выбирать схему периоперационного ведения пациента, необходимо узнать, что за вмешательство будет проводиться больному, а также какой риск кровотечений. Все вмешательства делятся на процедуры низкого и высокого риска.

Высокий риск — это все полостные манипуляции, манипуляции на головном и спинном мозге (включая спинномозговую анестезию), урологические вмешательства и большая ортопедия. В этом случае апиксабан и ривароксабан отменяются за 48 часов до вмешательства, варфарин отменяется с таким расчетом, чтобы МНО перед днем операции было ниже 2, желательно ниже 1,5. Что касается дабигатрана — все зависит от функции почек: если геморрагический риск вмешательств высокий, а СКФ более 50 мл/мин, то препарат отменяется за 48 часов, если же риск высокий, а СКФ меньше 50 — за 4 суток до операции. В литературе можно найти схемы и таблицы, где эта информация изложена подробнее, во всех нюансах. Что касается «мост-терапии» — повторюсь, что это допустимо только у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Ведение пациентов в периоперационном периоде вообще без отмены антикоагулянтов возможно в очень редких случаях: только при процедурах с низким риском геморрагических событий. Это имплантация разного рода кардиологических девайсов (стимуляторы, ресинхронизаторы и т. п.), радиочастотная аблация по поводу фибрилляции предсердий. Хотя если процедура будет выполнена с отменой антикоагулянта — это тоже не будет ошибкой. Протоколы допускают оба варианта периоперационного ведения. Естественно, решение в этом случае принимается совместно с тем специалистом, который будет проводить процедуру.

Я в своей практике придерживаюсь тактики отмены, даже если речь идет об экстракции одного зуба, ведь не всегда вмешательство проходит так, как было запланировано изначально: объем операции может увеличиться, состояние — осложниться, а риск кровотечения — возрасти.

— По статистике, большинство хирургов (мы сейчас говорим о «большой» полостной хирургии) предпочитают схему «мост-терапии», объясняя это так: инсульт страшнее кровотечения; остановить кровотечение реальнее, чем ишемический инсульт в ходу.

— К сожалению, очень часто назначение подобной терапии ставит своей целью не профилактику тромбозов при фибрилляции, а профилактику венозных тромбозов вообще, и понятия эти не тождественны. Именно поэтому среди хирургов и возникает путаница в отношении доз низкомолекулярных гепаринов. То, что они называют защитой от инсульта, на самом деле — профилактика венозных тромбоэмболий. И в первом случае доза должна быть кратно больше. В результате пациент получает вероятность геморрагических осложнений, но без профилактического действия против инсульта.

Кровотечений на самом деле боятся не меньше, чем инсульта. Очень часто, навещая пациента после операции в отделении реанимации и обсуждая с хирургами возобновление антикоагулянтной терапии, врач сталкивается с желанием этот рестарт отсрочить на два, три, четыре дня до полной стабилизации гемостаза. Важен тот подход, который существует в клинической практике конкретного учреждения, стандарты оказания помощи и проведения манипуляций. Это значительно упрощает процесс ведения пациента и уменьшает количество спорных случаев.

— А когда речь идет об экстренных вмешательствах?

— Это самый тяжелый вопрос, потому что сам диапазон экстренных вмешательств огромен: от уже упомянутого удаления зуба до операций при автотравме. Я очень рад, что вскоре в России появится идаруцизумаб, антидот к дабигатрану — прямому ингибитору тромбина. В этом случае экстренное вмешательство у пациента, принимающего дабигатран, перестает быть какой-либо проблемой. Надеюсь также, что в течение следующих нескольких лет мы получим и антидоты к ингибиторам фактора Ха. Но это пока еще будущее.

А в настоящем принципы ведения пациента при необходимости экстренного вмешательства таковы: прежде всего надо попытаться выявить наличие антикоагулянта в крови, а также его количество. Здесь в некоторой мере могут помочь коагулогические тесты. Дабигатран в большей степени влияет на АЧТВ, тромбиновое время будет значительно увеличено даже при минимальном количестве препарата в крови; ксабаны — на протромбиновое время и его производные (причем апиксабан в меньшей степени, чем ривароксабан).

Если показатели в пределах нормы, то вероятнее всего риск кровотечений не повышен. Если изменены, то это показатель того, что некоторое количество антикоагулянта в крови «плавает». Ситуация усложняется. Что делать? Общих рецептов, увы, нет! Единственная возможная рекомендация — максимально (если такая возможность вообще есть) отсрочить хирургическое вмешательство, дать возможность антикоагулянту вывестись. Примерно через 24 часа при адекватной СКФ концентрация препаратов снижается до минимальной, и делать операцию можно без страха. Если тяжесть состояния пациента не позволяет отсрочить вмешательство, нужно быть готовым к вероятным осложнениям. Свежезамороженная плазма, которую так активно применяют для снижения риска геморрагических событий в этой ситуации, к сожалению, малоэффективна. При применении ППОАК, в отличие от варфарина, нет дефицита факторов свертывания, поэтому бесполезно пытаться увеличить их концентрацию. Также применяют концентрат протромбинового комплекса (Октаплекс 500 МЕ), что куда эффективнее. Но этот препарат в лечебной сети встречается нечасто.

— Отдельная тема для беседы — пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), перенесшие острый инфаркт миокарда (ОИМ). Или наоборот: ФП, развившаяся сразу после перенесенного инфаркта. Встает вопрос о назначении двойной и тройной антитромботической терапии. Как подобрать максимально эффективную и безопасную комбинацию? Что делать при появлении геморрагических событий?

— Еще один животрепещущий вопрос! Начну со второй ситуации: ФП в остром периоде инфаркта миокарда. До прошлого года к пароксизмам ФП, которые развивались в этот период, мое отношение (и не только мое) было весьма спокойным. Мы считали это нарушением ритма острого периода, которое связано со всеми теми нейрогуморальными нарушениями, которые происходят в первые 24–48 часов после коронарной катастрофы, и не считали, что они заслуживают антикоагулянтной терапии. В рекомендациях ESC по двойной антитромбоцитарной терапии от 2017 года написано, что если у пациента был хотя бы один пароксизм ФП (даже в острый период инфаркта миокарда), то он заслуживает назначения антикоагулянтов. Пока я не готов следовать этим рекомендациям в своей практике. Данные, представленные в поддержку этого постулата, для меня не очень убедительны.

Поэтому такого пациента я антикоагулянтами лечить не буду, он получит двойную антиагрегантную терапию.

Что касается ситуации, когда инфаркт миокарда развивается у больных с ФП и пациент получает интракоронарный стент, то до недавнего времени нашим основным подходом была тройная антитромбоцитарная терапия: два антиагреганта и антикоагулянт длительностью от 1 до 6 месяцев, в зависимости от риска геморрагических событий, с последующим переходом на двойную терапию (один антиагрегант и один антикоагулянт), а спустя 12 месяцев — и на монотерапию антикоагулянтом.

Прошли несколько исследований, в частности, PIONEER AF-PCI и RE-DUAL PCI, которые продемонстрировали, что два антитромботика (ППОАК плюс клопидогрел) в комбинации значительно безопаснее, чем тройная терапия из двух антиагрегантов и варфарина. Однако обе эти работы оценивали только безопасность терапии, но не эффективность. И, несмотря на большое количество включенных в исследование больных, говорить о том, какая из комбинаций предпочтительнее в отношении профилактики ишемических событий, некорректно.

Что же мы имеем сейчас, говоря о пациентах, которым имплантирован стент? Комбинация из двух препаратов — антикоагулянта и антиагреганта — получила класс доказательности 2А. Это очень высокий показатель для пациентов с ФП и перенесших инфаркт миокарда. Но и тройная терапия оставлена. Рекомендации дают доктору достаточно широкий простор для маневра. Именно он после оценки рисков кровотечения (чаще всего по шкале HAS-BLED), повторных ишемических событий и рисков, связанных с постановкой стента или стентов и их локализацией, решит, какую схему предпочесть. Через год после инфаркта можно безбоязненно переходить на монотерапию антикоагулянтом, отменив всю антиагрегантную терапию. Геморрагические события при комбинированной терапии создают много сложностей. Немного легче в смысле дальнейшей тактики, если кровотечение случилось на трехкомпонентной схеме: врачу просто нужно отменить один из антиагрегантов (чаще аспирин). В случае двойной терапии все немного сложнее. Важно понять, что это за событие. Носовое кровотечение, например, доставляет некоторые неудобства, но с ним можно успешно справиться, привлекая к работе коллег, ЛОР-врачей. Пугающие пациентов своим видом синяки также не несут угрозы жизни. Главное, чтобы больной, испугавшись, не начал самостоятельно отменять те или иные препараты. Также очень важно учитывать, как много времени прошло от инфаркта до кровотечения. Если эпизод произошел, например, через полгода от начала двойной терапии, то можно рассмотреть перевод больного на монотерапию антикоагулянтом. Опять же, современные рекомендации допускают свободу выбора. Самое важное — «прикрыть» первый месяц после инфаркта миокарда, когда частота тромбоза стента наиболее высока.

— Традиционный вопрос для гостей рубрики: расскажите немного о себе, своих научных интересах и об учреждении, которое вы представляете.

— Я профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, заведующий кардиологическим отделением для больных инфарктом миокарда. Нашей клиникой и кафедрой руководит профессор Абрам Львович Сыркин. Научные интересы связаны, в основном, с исследованием антикоагулянтных препаратов. В данный момент на базе кафедры и клиники ведется два регистра: применение антикоагулянтов у пациентов с СФК меньше 30 мл/ мин и применение антитромботиков у пациентов с ФП после инфаркта миокарда.

— Выход номера приурочен к 3-му международному форуму ФАКТ+. Насколько важно изучение этой проблемы в российской действительности и насколько мы идем в этом вопросе «в ногу» с мировыми тенденциями?

— Я считаю, что эта конференция — важное событие в жизни и московской, и российской профессиональной аудитории. В свое время профессор Виталий Андреевич Сулимов очень прозорливо заметил, что данная тематика становится весьма обширной и интенсивно развивающейся. Так что необходимо собрать всех специалистов и обсудить, что и как меняется. Много препаратов, много клинических ситуаций, которые даже врачей с большим опытом ставят в тупик. Я уверен, что организация подобных конференций — огромный шаг в правильном направлении. То, что форум развивается, — лучшее тому подтверждение. Мне очень импонирует, что организаторы конференции стремятся приблизить тематику мероприятия к реальной практике. Очень много симпозиумов посвящается разбору конкретных клинических ситуаций, один из них организуем мы с профессором Ниной Александровной Новиковой.