Ранее объявленное статистически достоверное удлинение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в исследовании SOLAR-1 теперь подтверждается еще и численным увеличением общей выживаемости (ОВ). Несмотря на то что не удалось достичь заранее заданной статистической достоверности, показанное в исследовании удлинение ОВ является важным с клинической точки зрения и вместе с данными по ВБП, улучшением ОВ в подгруппах пациентов с факторами неблагоприятного прогноза и возможностью отсрочить назначение химиотерапии позволяет считать комбинацию алпелисиба с фулвестрантом предпочтительной опцией лечения гормонозависимого HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы с мутацией гена PIK3CA (HR+ HER2- PIK3CAmut мРМЖ).

ПОПАДАНИЕ В ЦЕЛЬ

Начиная с 1980-х единственными предиктивными маркерами в терапии РМЖ оставались статус экспрессии гормональных рецепторов (HR) и наличие гиперэкспрессии HER2/neu. На сегодняшний день стандартом терапии 1-й линии метастатического люминального (HR+) РМЖ при HER2-негативном статусе является эндокринотерапия в сочетании с ингибитором циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK 4/6). Несмотря на высокую эффективность такой комбинации, рано или поздно у больных развивается резистентность к проводимому лечению. Причиной ее развития чаще всего является активация обходных сигнальных путей, стимулирующих деление раковых клеток, в частности гиперактивация фосфатидил-инозитол-3-киназы вследствие мутации кодирующего ее гена PIK3CA. Сегодня для таких пациенток есть таргетная терапия — препарат Пикрэй (алпелисиб), зарегистрированный в России и в 48 других странах, включая США, страны Европейского союза, Австралию, Бразилию, Израиль и др.

Мишенью, о которой идет речь, является белок фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K). PI3K передает сигналы с активированных поверхностных рецепторов факторов роста внутрь клетки по сигнальному пути PI3K/AKT/mTOR. Его роль в патологическом клеточном росте была установлена еще в конце 1990-х, однако лишь недавние геномные исследования показали, что генетическая гиперактивация PI3K-опосредованного сигнального пути является одним из наиболее частых драйверных механизмов онкогенеза множества опухолей. Известно, что альфа-изоформу каталитической субъединицы PI3K кодирует ген PIK3CA. На сегодняшний день установлено, что у 4 из 10 пациенток с HR+ HER2- метастатическим РМЖ встречается мутация PIK3CA, что делает его наиболее часто мутирующим геном при данном заболевании.

Выявление данной мутации является фактором неблагоприятного прогноза, ассоциированным со снижением эффективности всех существующих видов терапии и с уменьшением продолжительности жизни пациентов. Долгое время клинические испытания ингибиторов PI3K не приносили успеха ввиду высокой токсичности исследуемых препаратов. Первым и единственным препаратом, способным блокировать PI3K и останавливать рост опухоли, обладая при этом приемлемым профилем переносимости, стал избирательный ингибитор альфа-изоформы каталитической субъединицы PI3K алпелисиб.

Эффективность алпелисиба в отношении злокачественных заболеваний с мутацией гена PIK3CA была продемонстрирована в доклинических испытаниях и исследованиях I фазы. Данные о клинической эффективности данной комбинации в терапии пациентов с HR+ HER2- метастатическим РМЖ предоставило исследование SOLAR-1.

ИССЛЕДОВАНИЕ ТРЕТЬЕЙ ФАЗЫ

SOLAR-1 — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы. В нем изучается применение алпелисиба в комбинации с фулвестрантом в терапии женщин в постменопаузе и мужчин с HR+ HER2- метастатическим раком молочной железы. В исследование включались пациенты с прогрессированием заболевания на фоне или после окончания терапии ингибитором ароматазы, применяемым в адъювантном режиме или для лечения метастатической стадии (в комбинации с ингибитором CDK4/6 или без него). В исследование включали пациентов как с первичной, так и с вторичной резистентностью к гормонотерапии (прогрессия после 2 лет адъювантной эндокринотерапии или в течение 6 и более месяцев лечебной эндокринотерапии по поводу распространенного заболевания). Более чем у половины пациентов на момент включения в исследование имелись висцеральные метастазы.

В исследовании приняли участие 572 пациента, которых на основании оценки опухолевой ткани распределяли либо в когорту с мутацией PIK3CA (n = 341), либо в когорту без мутации PIK3CA (n = 231). В каждой когорте пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения алпелисиба (300 мг внутрь в день) в комбинации с фулвестрантом (500 мг в/м каждые 28 дней и однократно на 15-й день) или плацебо с фулвестрантом. Стратификация производилась на основании наличия висцеральных метастазов и в зависимости от использования ингибитора CDK4/6 в предшествующей терапии. Первичной конечной точкой являлась оценка выживаемости без прогрессирования у пациентов с мутацией гена PIK3CA. Ключевой вторичной конечной точкой являлась общая выживаемость, а дополнительные вторичные конечные точки включали, помимо прочего, частоту общего ответа (ЧОО), процент пациентов с клиническим улучшением, качество жизни, связанное с состоянием здоровья, эффективность в когорте без мутации PIK3CA, безопасность и переносимость.

У пациентов с мутацией PIK3CA комбинированная терапия алпелисибом с фулвестрантом позволила уменьшить относительный риск прогрессирования болезни на 35 %, что транслировалось в увеличение медианы ВБП c 5,7 мес в группе «фулвестрант + плацебо» до 11,0 мес в группе «фулвестрант + алпелисиб» (ОР = 0,65; 95 % ДИ 0,50–0,85; р <0,001). Подгрупповой анализ показал, что выигрыш от комбинации получают пациентки с гормонорезистентностью, в то время как у пациенток с гормоночувствительной болезнью (рецидив заболевания спустя год и более после окончания адъювантной эндокринотерапии) добавление алпелисиба к фулвестранту не привело к значимому увеличению ВБП, и набор в эту группу был приостановлен. У пациенток без мутации PIK3CA добавление алпелисиба не принесло значительной пользы, что подтвердило важность наличия мутации PIK3CA для применения алпелисиба.

Таким образом, была выделена «таргетная» популяция пациентов, получивших максимальный выигрыш от исследуемой комбинации: это были больные с подтвержденной мутацией в гене PIK3CA и отвечающие критериям первичной или вторичной гормонорезистентности. Применение комбинации алпелисиба с фулвестрантом привело к практически двукратному увеличению медианы ВБП по сравнению с терапией фулвестрантом и плацебо. При этом комбинированная терапия обладала управляемым токсическим профилем: наиболее частыми нежелательными явлениями были гипергликемия и сыпь, 3–4-я степень которых была отмечена у 36,6 % и 9,9 % пациентов соответственно. Нежелательные явления были предсказуемыми и управляемыми, а интенсивность дозы алпелисиба составила 82 %.

ОБЯЗАТЕЛЬНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Исследование показало, что мутация в гене PIK3CA имеет не только прогностическое, но и предиктивное значение, а алпелисиб является эффективным таргетным препаратом для пациентов с HR+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA. С учетом высокой распространенности и значимости мутации PIK3CA для патогенеза РМЖ и данных по эффективности и безопасности алпелисиба, полученных в исследовании SOLAR-1, в «Клинические практические рекомендации по онкологии» (NCCN Clinical Practice Guidelines version 5) было включено обязательное тестирование всех больных люминальным HER2-негативным метастатическим РМЖ на наличие мутации в гене PIK3CA, а алпелисиб в комбинации с фулвестрантом был обозначен как препарат выбора во второй линии терапии пациентов c метастатическим РМЖ, имеющих мутацию PIK3CA. Определение мутации PIK3CA вошло также в европейские рекомендации ESO-ESMO ABC5, а алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, согласно рекомендациям АВС5, рекомендован в 1 и 2-й линиях терапии, предпочтительно после ингибиторов CDK4/6.

Алпелисиб одобрен в США и 48 других странах под торговой маркой Пикрэй. 19 июня 2020 г. препарат был зарегистрирован и в Российской Федерации, при этом с расширенным показанием в комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA и с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии. Результаты исследования SOLAR-1 нашли отражение в обновленной версии клинических рекомендаций «Золотой стандарт 2020» Российского общества онкомаммологов (РООМ).

МЕДИАНА ВЫЖИВАЕМОСТИ

На сегодняшний день имеются обнадеживающие сведения и по общей выживаемости. В середине сентября на ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) были представлены обновленные данные по исследованию SOLAR-1. По результатам наблюдения медиана ОВ составила 39,3 месяца (95 % ДИ, 34,1–44,9) в группе «алеплисиб + фулвестрант» против 31,4 месяца в группе «фулвестрант + плацебо» (95 % ДИ, 26,8–41,3). Таким образом, добавление алпелисиба к фулвестранту привело к увеличению медианы ОВ на 7,9 месяца (ОР = 0,86; 95 % ДИ, 0,64–1,15; р = 0,15), и, хотя данному результату не удалось преодолеть заранее заданного порога значимости О´Брайена–Флеминга (р ≤0,0161), это позволяет предположить наличие выигрыша в выживаемости в группе алпелисиба. Однолетняя ВБП составила 46,3 % в группе комбинации против 32,9 % в группе плацебо.

Подгрупповой анализ показал увеличение ОВ в подгруппе больных с метастазами в легкие и/или печень при применении алпелисиба. Известно, что висцеральные метастазы, особенно в печени, — это фактор неблагоприятного прогноза у больных РМЖ. В данной подгруппе добавление алпелисиба к фулвестранту (n = 84) пролонгировало медиану ОВ на 14,4 месяца по сравнению с терапией «фулвестрант + плацебо» (n = 86): медиана ОВ составила 37,2 месяца (95 % ДИ, 28,7–43,6) против 22,8 месяца (95 % ДИ, 19,0–26,8) (ОР = 0,68; 95 % ДИ, 0,46–1,00).

Помимо численного выигрыша в ОВ исследователи обнаружили увеличение медианы времени до назначения химиотерапии почти на 8,5 мес — она составила 23,3 мес (95 % ДИ, 15,2–28,4) в группе «алпелисиб + фулвестрант» в сравнении с 14,8 мес (95 % ДИ, 10,5–22,6) в группе «плацебо + фулвестрант» (ОР = 0,72; 95 % ДИ, 0,54–0,95). Полученные данные позволяют предположить, что добавление алпелисиба к фулвестранту дает возможность отсрочить необходимость назначения первой химиотерапии.