Современные аспекты роли ассоциации генетических факторов в патогенезе акне

Акне — наиболее часто диагностируемый дерматоз у пациентов в возрасте от 11 до 30 лет. С учетом случаев легкого поражения, им страдают до 95 % лиц в этой возрастной группе. Высыпания обычно появляются во втором десятилетии жизни, а затем становятся все менее интенсивными и исчезают в конце второго или начале третьего десятилетия. Однако иногда акне сохраняются даже после 40 лет. Высыпания в 90 % случаев локализуются на коже лица, груди и спины. В силу локализации на лице и хронической природы акне часто становится серьезной психологической проблемой для пациентов.

ПЕРСОНАЛЬНЫЙ ПОДХОД 

В последние годы делается ставка на персонализированную медицину. Для выбора оптимального лечения пациента имеет большое значение исследование его генетических особенностей. Роль генетической предрасположенности в формировании акне обсуждается уже более ста лет. Идея о том, что наследственные факторы играют роль при акне, выдвинута еще в конце XIX века. Первым ученым, описавшим правила близнецового метода, был H.W. Siemens, показавший значение наследственности при ряде кожных болезней, в том числе при акне. Однако попытки идентифицировать молекулярную основу генетической предрасположенности к акне начались в 1990‑х годах. 

С помощью близнецового метода (рис. 1) продемонстрирована роль наследственных факторов при меланоме, псориазе, экземе и акне, однако соответствующие гены найдены не были. По данным F. Ballanger. , S.Z. Ghodsi., распространенность тяжелых форм, а также частота рецидивов акне после лечения изотретиноином выше при наличии отягощенного семейного анамнеза, который также определяет более раннее начало акне и появление большего количества ретенционных кист. 

Подчеркивается значение наследования акне, особенно по материнской линии, но это не связано с тяжестью акне у братьев и сестер. По данным первых исследований наследственных факторов при акне, S. Walton, E.H. Wyatt с помощью близнецового метода установили, что у монозиготных близнецов показатели секреции кожного сала одинаковы, а степень тяжести акне разная. При этом у дизиготных близнецов как уровень себума, так и степень поражения кожи были у каждого свои, что подтвердило значение наследственного влияния. 

По данным V. Bataille и соавт., в результате исследования, включавшего 458 пар монозиготных и 1099 — дизиготных близнецов (все женщины в возрасте в среднем 46 лет), в 81 % случаев фенотип пациентов с акне обусловлен генетическими факторами. Однако конкретные гены, ответственные за высокую наследуемость, окончательно не установлены. Поиск генотипических маркеров у пациентов с различной степенью тяжести акне представляет трудную задачу, что обусловлено многофакторным патогенезом и ролью триггерных факторов в формировании акне. 

В МАЖОРЕ И МИНОРЕ 

Современной единицей генетической изменчивости считается однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism, SNP). SNP представляет собой одиночные замены пар нуклеотидов в определенной позиции последовательности ДНК, которые происходят с высокой частотой в геноме человека (рис. 2). SNP, как правило, имеют два аллеля, то есть существует два часто встречающихся варианта пар нуклеотидов, которые могут локализоваться в данном участке ДНК в популяции. В зависимости от частоты встречаемости выделяют более (мажорные) и менее (минорные) распространенные аллели. 

В подавляющем большинстве SNP оказывает минимальное влияние на биологические системы, хотя SNP могут иметь функциональные последствия, вызывая замену аминокислот, влияя на транскрипцию мРНК и изменяя сродство факторов транскрипции. Поэтому в генетических исследованиях SNP обычно используют в качестве маркера геномного региона для изучения распространенных заболеваний. При редкой генетической патологии, обусловленной более редкими генетическими дефектами, обычно говорят о наличии мутации, хотя эти нарушения могут быть структурно эквивалентны SNP (замена пары нуклеотидов в последовательности ДНК). В генетической литературе термин «однонуклеотидный полиморфизм» обычно применяется для обобщения всех однонуклеотидных замен, а «мутация» — для редких генетических заболеваний. 

СВЯЗЬ С ВУЛЬГАРНЫМИ УГРЯМИ 

Есть ряд исследований о генетических ассоциациях при акне. Наиболее изучены в плане патогенеза факторы воспаления, в проявлении которых исследовались различия генотипов пациентов. Одним из важных провоспалительных цитокинов является фактор некроза опухолей α (tumour necrosis factor α, TNF-α), участвующий на начальном этапе развития воспаления при акне. Исследования in vivo показали заметное увеличение транскрипции гена TNF, наблюдаемое в очагах поражения акне. В результате метаанализа J.K. Yang et al. (2014) была подтверждена ассоциация полиморфизма –308 G/A гена TNF-α и акне. С целью определения специфичности показатель исследован у пациентов с некоторыми аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, такими как псориаз, лепра, системная красная волчанка, но результаты не выявили значительных различий с группой контроля. 

Среди провоспалительных цитокинов также исследовались полиморфизмы интерлейкинов‑10 (IL‑10, 1082 A/G) и -4 (IL‑4, -590 T/C), но достоверной связи с акне не найдено, хотя анализ полиморфизма IL‑4R (Q551R A/G) показал более высокую частоту встречаемости гомозиготы GG при акне. При анализе взаимосвязи полиморфизмов рецептора ретиноидной кислоты альфа (retinoic acid receptor alpha, RARA) с развитием побочных эффектов лечения системными ретиноидами показана ассоциация трех гаплотипов (rs2715554 C/T, rs9303285 T/C, rs4890109 G/T) с артралгией, миалгией, носовыми кровотечениями, головной болью, дислипидемией, нарушением функции печени и депрессией. 

ОБЩЕГЕНОМНАЯ АССОЦИАЦИЯ 

В последние годы с целью поиска генетической предрасположенности к различным заболеваниям среди больших групп все чаще проводится исследование общегеномной ассоциации (GWAS). Однако все доступные результаты таких исследований установили наличие 16 локусов генов с SNP, ни один из которых не связан с акне. 

Первые сообщения об использовании метода GWAS для изучения акне стали поступать с 2013 года. В 2014 году опубликованы данные о SNP, достоверно связанных с развитием акне. В группе из 928 американских пациентов европеоидной расы определен rs4133274, локализующийся в хромосоме 8q24. Носительство G-аллеля этого SNP было связано с повышенным риском тяжелых форм акне у подростков. 

GWAS, проведенное в Великобритании, включало 1893 пациентов с тяжелыми формами акне и контрольную группу из 5132 человек, а на второй стадии — 2063 пациентов и 1970 человек контроля. Полученные данные свидетельствовали об ассоциации полиморфизмов гена TGFβ в локусах 11q13.1 (rs478304), 5q11.2 (rs38055) и 1q41 (rs1159268) с тяжелой формой акне, что, по мнению авторов, может подчеркнуть роль гена TGFβ при упорной угревой сыпи. По данным китайских авторов, анализ SNP методом GWAS у 1860 больных с тяжелым акне, по сравнению с контролем из 3660 здоровых лиц, установил два SNP в локусе 11p11.2 (DDB2, rs747650 и rs1060573) и SNP 1q24.2 (SELL, rs7531806), регулирующем андрогенез, воспаление и образование рубцов. 

Также изучен вклад Y-хромосомы в развитие заболевания. Исследование при участии 585 пациентов с тяжелыми формами акне и 494 здоровых лиц не выявило значительных различий в носительстве различных генотипов в данных группах. 

Анализ литературных данных показывает, что влияние генетических факторов на развитие акне имеет значение, но требует дальнейшего изучения. В нескольких работах выявлены различные SNP, связь которых с тяжестью течения акне не воспроизводилась в других исследованиях, а зачастую результаты носят противоречивый характер. Полученные данные подтверждают сложность и многофакторность патогенеза акне с участием различных наследственных компонентов, нуждающихся в дальнейшем исследовании. 

В патогенезе этого широко распространенного хронического рецидивирующего воспалительного заболевания большую роль играют генетически обусловленные гиперандрогения и тип секреции сальных желез. Вульгарными угрями различной степени тяжести в 80–85 % случаев страдают подростки и молодежь 10–25 лет и до 11 % — люди старше 25 лет. В подростковом возрасте мальчики и девочки болеют с равной частотой, при поздних акне преобладают женщины. Сопровождаясь серьезными психологическими переживаниями, особенно в подростковом возрасте, акне отрицательно влияют на качество жизни пациентов. Заболевание нередко приводит к значительным психоэмоциональным расстройствам, депрессии (особенно в пубертатном периоде), затрудняет адаптацию в обществе, вызывает межличностные проблемы. Продолжительное торпидное течение угревой сыпи и иррациональное лечение ведут к появлению постакне — рубцовых изменений и остаточной гиперпигментации. Зачастую кожное заболевание, приносящее косметический дефект, сопровождается снижением социального статуса пациента. Особенно часто так бывает у девочек-подростков. Тяжелые формы акне сопряжены с высоким риском суицида, что подтверждает медико-социальную значимость данной проблемы.

Список литературы находится в редакции