Новые сведения об эпидемиологии, этиологии и патогенезе кандидозного вульвовагинита (КВВ) внесли коррективы в укоренившиеся в последние десятилетия подходы к терапии, некоторые из которых теперь признаются необоснованными. Так, препараты азолового ряда теряют актуальность из-за высокой частоты резистентности к ним грибов, что способствует развитию тяжелых и рецидивирующих форм заболевания. Задача преодоления этого феномена решена с помощью принципиально нового соединения, производного имидазола и бензотиофена — сертаконазола (Залаин).

CЕHТАКОНАЗОЛ И ЕГО АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

Молекула сертаконазола синтезирована учеными Исследовательского центра группы Феррер (Ferrer Group Research Centre, Испания) на основе вещества, содержащего 1-(2-арил-2-замещенную-этил) азоловую группу с выраженным противогрибковым действием (имидазол) и бензо[b]тиофеновый радикал. Разработчики получили премию Галена «За разработку в области фармакологии» (2003 г.). Сертаконазол был одобрен для лечения кандидоза Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA, 2003) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA, 2015). Это соединение обладает улучшенной биологической активностью и оказывает противомикробное, анальгезирующее, противовоспалительное и антиоксидантное действие (Ferreira I.C., 2004; Carrillo-Munoz A.J., 2005; Pinto E., 2008).

В исследованиях было показано, что сертаконазол обладает широким спектром действия, вызывая гибель дрожжевых грибов (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. kruzei, C. parapsilosis и др.), дерматофитов (Trichophyton spp., Epidermophyton fl., Microsporum spp.), а также грамположительных бактерий (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.), аэробов (Enterococcus faecalis, Bacteroides spp., S. agalactia) и трихомонад. Установлено, что он особенно активен в отношении азолоустойчивых штаммов C. albicans и не приводит к перекрестной резистентности (Carrillo-Muñoz A.J., 2013).

ТРОЙНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Производное имидазола нарушает синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов, что приводит к остановке роста клеток грибов (фунгистатический эффект). Бензотиофен, обладая высокой липофильностью, легко встраивается в мембрану гриба, вызывая образование воронок, каналов и пор, что ведет к массивной утечке цитоплазмы и гибели гриба (фунгицидный эффект). Комбинация соединений вызывает ингибирование диморфной трансформации грибов (переход бластоспор в псевдомицелий и вирулентную форму — гифы), снижая тем самым их вирулентность (Ferreira I.C., 2004; Carrillo-Munoz A.J., 2005; Pinto E., 2008).

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕРТАКОНАЗОЛА

Candida spp. входят в состав нормальной флоры, их содержание в биотопе здоровых женщин составляет менее 10²–10⁴ колониеобразующих единиц/мл и не вызывает инфекции (Sun Z., 2023). Показанием к лечению КВВ является наличие клинических проявлений КВВ и диагноз, подтвержденный лабораторным обнаружением Candida spp. Проведение терапии не показано при выявлении Candida spp. у женщин без клинических проявлений (кандиданосительство) (РОАГ, 2021).

Эффективность сертаконазола в однократной дозе 300 мг вагинально в ликвидации Candida spp. составляет 92–100 %, и достигнутый эффект сохраняется при наблюдении в течение 1 года (Логутова Л.С., 2008). В сравнительных исследованиях сертаконазол показал значительно лучший уровень излечения КВВ, чем эконазол (200 мг, 3 дня) и миконазол (200 мг, 7 дней): 100 % против 72 % и 92% на 7-й день соответственно; 100 % против 78 % и 87 % на 14-й день (Wang P.H., 2006; Brown D.,1999). Препарат, наносимый на кожу вульвы и перианальной области при их поражении, устраняет симптомы КВВ у 100 % больных к 14-му дню, и у 78 % пациентов зуд купируется уже на 2-й день (Quereux C., 2000).

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СЕРТАКОНАЗОЛА

Действие против C. Albicans и C. non-albicans и отсутствие резистентности. В настоящее время всеми исследователями отмечается увеличение частоты резистентных форм C. albicans и возрастание доли C. non-albicans (по некоторым данным — до 52 %), имеющих природную резистентность к препаратам азолового ряда (Hashemi S. E, 2019). Противогрибковая активность сертаконазола сохраняется у клинических изолятов грибов, которые демонстрируют сниженную чувствительность к другим азолам (Croxtall J.D., 2009). Так, активность сертаконазола in vitro сравнивали с активностью эконазола и бифоназола против 150 штаммов дрожжей, включая шесть видов Candida. Микологическую эффективность оценивали по показателю МИК₉₀ (минимальная концентрация, при которой подавлялось 90 % штаммов, мкг/мл). Сертаконазол (средняя МИК₉₀ 0,77 мг/л) был более активным, чем эконазол (МИК₉₀ 1,75 мг/л) и бифоназол (МИК₉₀ 9,05 мг/л). Значения МИК₉₀ для сертаконазола были ниже для каждого протестированного вида (Carrillo-Muñoz A.J., 1995). В другом исследовании in vitro сравнивали активность наиболее часто используемых вагинальных антимикотических средств против 94 штаммов клинических изолятов Candida spp. Для сертаконазола МИК₉₀ составляла 0,06 мг/л для C. albicans, 0,25 для C. glabrata и C. parapsilosis, 1,0 для C. krusei и 2,0 для C. tropicalis (против МИК₉₀ от 0,1 до более 100 мкг/мл для флуконазола). Эти значения свидетельствуют, что сертаконазол является одним из наиболее активных ЛС против грибов, вызывающих КВВ, причем его активность против C. glabrata особенно важна. В связи с этим сертаконазол следует рассматривать как препарат первого выбора в лечении как острого эпизода КВВ, так и его рецидивов. 

Противовоспалительный и противозудный эффекты. Сертаконазол проявляет противовоспалительную активность в кератиноцитах и мононуклеарных клетках периферической крови человека. Он подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов из активированных иммунных клеток и простагландина E2, ингибирует контактную гиперчувствительность при зуде (Sur R., 2008). Симптомы заболевания уменьшаются на 50 % в первые сутки после приема сертаконазола (Liebel F, 2006).

Минимальный риск рецидивов. Среди пациенток, излечившихся после применения антимикотиков, частота микологических рецидивов через месяц была значительно ниже в группе сертаконазола по сравнению с эконазолом (19,8 против 32,7 % соответственно, p = 0,04) (Dellenbach P, 2000). Частота рецидивов КВВ после лечения сертаконазолом в исследовании Логутовой Л.С. (2008) составила всего 2,5 %, что в 5 раз ниже по сравнению с бутоконазолом и в 10 раз — с натамицином.

Отсутствие риска системных и местных побочных эффектов. Применение сертаконазола не связано с системной абсорбцией (не проникает в кровоток) и ограничивается исключительно местным действием. Так, системная абсорбция составляет для сертаконазола менее 0,1 %, миконазола — 1 %, клотримазола — 3–10 %, эконазола — 3–7 %, терконазола — 5–16 %, бутоконазола — 5,5 % (Zhang A.Y., 2007). При местном применении сертаконазол в крови и моче не обнаруживается (Farré M, 1999). Сертаконазол не оказывал токсического или неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию или фертильность самцов и самок крыс, которым вводили до 60 мг/кг/день перорально через желудочный зонд (что в 16 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную на основе сравнения площади поверхности тела) (FDA, 2003). Побочные эффекты, связанные с местным применением сертаконазола, в основном ограничивались реакциями в месте нанесения на кожу, при этом их частота не отличалась от группы плацебо. Сертаконазол не проявлял сенсибилизирующего действия у здоровых добровольцев (Croxtall J.D., 2009). 

Отсутствие подавляющего действия на эндогенные лактобактерии. Исследование влияния различных антимикробных препаратов на рост лактобактерий продемонстрировало отсутствие подавляющего действия натамицина, полимиксина В и сертаконазола (МИК₉₀ > 256 мкг/мл) на эндогенные лактобактерии, в то время как для нистатина этот показатель составлял >16 мкг/мл, а для всех азоловых средств >4 мкг/мл (клотримазол, эконазол, кетоконазол, миконазол и др.) (Neut F., 2015).

Использование вне зависимости от фазы менструального цикла. В инструкции по мединскому применению препарата Залаин указано: лечение можно проводить во время менструации.

Высокая приверженность пациенток. Сертаконазол обеспечивает продолжительное терапевтическое действие: 100-процентная концентрация действующего вещества сохраняется в тканях на протяжении 3 дней, 60-процентная — 7 дней. Однократный режим приема и низкая всасываемость обеспечивают высокую комплаентность и безопасность. Удобство применения обусловлено также липофильными и мукоадгезивными эксципиентами (вспомогательными веществами, обеспечивающими гелеобразующие свойства и вязкость), что предотвращает вытекание средства из влагалища (Weinberg J.M. 2009).

ВЫБОР ДОЗЫ СЕРТАКОНАЗОЛА

Острый первый или повторный эпизод КВВ, вызванный преимущественно C. albicans и имеющий легкое или средне тяжелое течение, как правило, не представляет трудностей ни в диагностике (простая микроскопия мазка вагинального отделяемого), ни в лечении. Как было показано выше, однократное введение сертаконазола во влагалище в дозе 300 мг дает превосходный клинический результат.

Осложненный КВВ. К нему относят тяжелое течение заболевания (выраженная клиническая картина с поражением вульварной и перианальной областей), КВВ, вызванный видами C. albicans и C. non-аlbicans, рецидивирующий КВВ (РКВВ), сочетанный КВВ, а также у беременных, при гормональных нарушениях, у людей с ослабленным иммунитетом, в т.ч. у ВИЧ-инфицированных.

Клинические особенности РКВВ в репродуктивном возрасте характеризуются менее выраженными проявлениями, преобладанием вторичных изменений на коже и слизистых (инфильтрация, лихенизация и атрофические изменения). РКВВ ассоциируется не только с Candida, но и с аэробными и другими условно-патогенными микроорганизмами (Серов В.Н., 2014; Arechavala A., 2021). У 76 % пациенток с РКВВ выявлены C. Albicans из вульвы, которая является местом их персистенции и источником повторной инфекции (Beikert F.C., 2011). 

Распространенность КВВ и РКВВ у женщин в постменопаузе недооценивается и неизвестна. Частота рецидивов может достигать 8 эпизодов и более в течение года (Nwokolo N.C., 2000). В структуре возбудителей преобладают C. non-аlbicans, и нередко наблюдается рост колоний других микроорганизмов: S. epidermidis (52 %), E. coli (46%), S. aureus (17 %) (Бенюк В.А., 2013). У женщин в постменопаузе — высокий риск развития микозов не-Candida (Trichophyton spp., Epidermophyton fl., Microsporum spp.) (Тихомиров A.Л., 2003).

Доля сочетанных инфекций в структуре заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями, составляет 35 % (Zhang, T., 2020). Частота микробных ассоциаций с Candida spp. достигает 82 % (Fan A., 2013). Сочетанные инфекции действуют синергично. Наиболее важными последствиями синергии являются: измененная клиническая картина (скудная симптоматика), повышенная устойчивость к противомикробным препаратам и более длительный период выздоровления (Devi P., 2021).

В клинических рекомендациях РОАГ (2024) предлагаются следующие подходы для диагностики осложненных форм КВВ:

• Пациенткам с подозрением на цервицит/вагинит рекомендовано проведение молекулярно-биологического исследования отделяемого влагалища для диагностики АВ, КВВ и исключения БВ (при наличии возможности).

• Рекомендовано микробиологическое (культуральное) исследование влагалищного отделяемого на дрожжевые грибы для диагностики КВВ. Необходимо уточнение видовой принадлежности возбудителя и определение чувствительности дрожжеподобных грибов к противогрибковым препаратам в том случае, если имеет место рецидивирующее течение КВВ.

Однако такой подход не приведет к улучшению эффективности терапии, поскольку появление рецидива вскоре после лечения препаратом азолового ряда убедительно свидетельствует о наличии резистентных форм возбудителей и/или сочетанного заболевания (что вполне возможно выявить при микроскопии мазка) и ведет к удлинению сроков и повышению стоимости диагностики. В большинстве случаев осложненного КВВ этиологическим фактором является C. non-аlbicans, и выбор сертаконазола в качестве препарата первой линии при любом эпизоде КВВ поможет избежать «неудач», поскольку однократный прием сертаконазола снижает риск развития резистентности возбудителей (Carrillo-Muñoz A.J., 2013). Дополнительное обследование рекомендуется только у пациенток с отрицательными результатами микроскопии мазка при наличии симптомов, соответствующих КВВ (Donders G.G.G., 2017).

При осложненной форме КВВ следует в первую очередь исключить воздействие модифицируемых факторов риска, проводить комплексное лечение с учетом всех возбудителей, а сертаконазол применять в дозе 300 мг двукратно с интервалом 7 дней. При поражении кожи наружных половых органов дополнительно применяют Залаин крем (2 раза в день на пораженные участки, 14 дней). При кандидозе наружных половых органов партнера — Залаин крем (на головку полового члена 2 раза в день в течение 2–3 недель).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Залаин необходимо рассматривать как оригинальный антимикотик первой линии для терапии любых форм КВВ вне зависимости от фазы менструального цикла.