В структуре онкологической заболеваемости российских женщин рак молочной железы (РМЖ) вышел на лидирующую позицию еще в далеком 1985 году, и сейчас его доля составляет 21,1 %. Это ведущая причина смертности от онкологических заболеваний среди женского населения (16,4 %). Современным возможностям лечения люминального HER2-негативного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) и результатам общероссийского опроса онкологов ПРОМЕТЕЙ был посвящен сателлитный симпозиум, проведенный при поддержке компании Pfizer в рамках XXIV Российского онкологического конгресса в ноябре 2020 г.

ДОЛГО И КАЧЕСТВЕННО

Открыл заседание на виртуальной платформе главный редактор нашей газеты, руководитель отдела междисциплинарной онкологии ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева» МЗ РФ, д.м.н. Н.В. Жуков. Николай Владимирович отметил, что по мере развития онкологии как специальности появляются доказательства неадекватности ранее существовавших догм и устоявшихся теорий, возникают новые классы препаратов, позволяющие изменить подходы к терапии. Казалось бы, следом должны меняться и наши взгляды на соответствующую онкологическую патологию и методы ее лечения, но, увы, в реальной клинической практике мы часто не успеваем за научным прогрессом.

Николай Владимирович привел в пример распространенную ситуацию с агрессивным лечением люминального HER2-негативного мРМЖ, который необходимо признать хроническим заболеванием, протекающим с ремиссиями и ухудшениями, приводящим к смерти (если она не наступает раньше от других причин), но при адекватной терапии позволяющим больному вести долгую и полноценную жизнь. А значит, цель лечения заключается именно в увеличении продолжительности и качества жизни пациента. Более агрессивное лечение не должно считаться адекватным, даже если оно ведет к более частым, длительным и «глубоким» ремиссиям, но при этом не способствует продлению жизни, повышению ее качества и улучшению контроля над проявлениями заболевания.

Первой настоящей встряской для химиотерапевтов в области лечения люминального РМЖ стали результаты исследования PALOMA-1, обнародованные в 2012 году. Оказалось, что медиана выживаемости без прогрессирования при применении палбоциклиба в комбинации с летрозолом (26,1 мес) может быть больше, чем медиана общей выживаемости (ОВ), которую мы привыкли видеть при данном заболевании еще совсем недавно. Результаты рандомизированных исследований III фазы (PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3) подтвердили беспрецедентную магнитуду выигрыша в выживаемости без прогрессирования. Последние сомнения в выделяющейся среди других лечебных опций эффективности препаратов этого класса развеял 2019 год, в частности симпозиум ESO-ESMO-2019, на котором были выработаны клинические рекомендации ABC5 (Advanced Breast Cancer 5) и представлены данные о том, что все селективные ингибиторы циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK 4/6) действительно улучшают показатели ОВ при люминальном HER2-негативном мРМЖ. При этом выигрыш наблюдается при использовании в разных режимах у пациенток разных возрастных групп (в т.ч. в пременопаузе) и с различной чувствительностью к предшепредшествующей терапии. Сегодня парадигма лечения люминального HER2-негативного мРМЖ радикально изменилась. Ведь при наличии препаратов, улучшающих ОВ, неиспользование их в первой линии терапии может означать для некоторых больных не просто снижение шанса на достижение противоопухолевого эффекта, но и уменьшение продолжительности жизни. И это не может быть полностью исправлено у них присоединением данных препаратов на последующих этапах лечения.

ОПТИМАЛЬНЫЙ ВЫБОР

Чтобы прокомментировать результаты общероссийского опроса онкологов ПРОМЕТЕЙ, Николай Владимирович передал слово заведующей отделением химиотерапии № 1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, профессору кафедры онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, зав. кафедрой онкологии и торакальной хирургии ГБУЗ «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», д.м.н. Е.В. Артамоновой. Елена Владимировна начала выступление с расшифровки названия опроса: «Выбор оПтимальной теРапии HR+ HER2- МЕТастатического РМЖ: общероссийский анализ предпочтений врачЕЙ». Опрос проводили с 29 июня по 31 июля 2020 г. (собрано и обработано 78 анкет со всей России), чтобы узнать об ожиданиях, которые российские онкологи связывают с различными вариантами терапии, включая ингибиторы CDK 4 / 6, и выяснить: назначают ли врачи препараты данной группы, чем объясняют выбор либо отказ от их назначения, готовы ли пациентки принимать участие в выборе опции терапии.

Как было сказано выше, эксперты рабочей группы по лечению мРМЖ в рамках международной конференции АВС5, которая состоялась в ноябре 2019 года, заключили, что комбинация ингибиторов CDK 4/6 и гормональной терапии является стандартом лечения при HR+ HER2- мРМЖ в рамках первой и второй линий, при первичной или вторичной гормонорезистентности, в сочетании с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом. При этом большинство экспертов АВС5 склонялись к назначению комбинации с ингибиторами CDK 4/6 в первой линии терапии.

Опрос показал, что и большинство российских онкологов (78 %) уверены в максимальной пользе ингибиторов CDK 4/6 при назначении их в рамках первой линии терапии люминального HER2-негативного мРМЖ, а наименее результативным у данной группы пациенток считают их назначение на третьей линии терапии и далее. Тем не менее в реальной практике более 65 % специалистов используют ингибиторы CDK 4/6 в качестве терапии второй линии и далее. Даже при висцеральных метастазах, в том числе с вовлечением печени, большинство опрошенных врачей выбирают гормонотерапию в монорежиме: либо ингибитор ароматазы, либо фулвестрант. Е.В. Артамонова выразила недоумение по этому поводу и предложила обратиться к результатам объединенного анализа эффективности фулвестранта при висцеральных и невисцеральных метастазах РМЖ в первой и второй линиях терапии (исследования FALCON, FIRST, CONFIRM), который показал максимальную эффективность фулвестранта при наличии невисцеральных метастазов. При висцеральных метастазах более логичным представляется выбор в пользу ингибиторов ароматазы.

Но почему же врачи выбирали монотерапию, а не комбинацию гормонотерапии и ингибиторов CDK 4/6? При анализе результатов опроса оказалось, что большинство респондентов считают данную комбинацию предпочтительной при метастазах в печени. Однако число таких врачей лишь незначительно превышало число их коллег, которые назначают подобным пациенткам химиотерапию или монотерапию фулвестрантом. При наличии более 3 очагов в одном органе, а также очагов в нескольких висцеральных органах большинство врачей назначают химиотерапию, комбинация гормонотерапии и ингибиторов CDK 4/6 оказалась на втором месте.

Елена Владимировна обратилась к результатам объединенного анализа FDA, включавшего индивидуальные клинические данные 4200 пациентов из 7 рандомизированных клинических исследований III фазы различных ингибиторов CDK 4/6. В нем оценивали эффективность комбинации гормонотерапии с ингибиторами CDK 4/6 и гормонотерапии в монорежиме. Было показано, что в первой и второй линиях терапии добавление ингибиторов CDK 4/6 к гормонотерапии достоверно улучшает показатели выживаемости. Польза от назначения ингибиторов CDK 4/6 отмечается при наличии метастазов в костях, печени, легких и при других локализациях6. В исследовании PALOMA-2 добавление палбоциклиба к летрозолу было достоверно более эффективно у всех пациенток независимо от локализации и распространенности метастазов по сравнению с применением только летрозола. Также комбинация палбоциклиба и летрозола в первой линии терапии люминального HER2-негативного мРМЖ была эффективна независимо от сроков рецидива РМЖ, при разном анамнезе предшествующей терапии, разном возрасте и функциональном статусе по шкале ECOG.

Аналогичные данные с дополнением групп любого менопаузального статуса получены при изучении сочетания палбоциклиба с фулвестрантом в исследовании PALOMA-3. Опрос показал, что решение не назначать ингибиторы CDK 4/6 доктора принимают при наличии висцеральных метастазов с нарушением функции внутренних органов. Предпочтительное место, отведенное в клинических рекомендациях МЗ РФ комбинированной терапии с включением ингибиторов CDK 4/6 при HR+ HER- мРМЖ, находится как в первой, так и во второй линии терапии в широком спектре клинических ситуаций. В целом же, назначая терапию люминального HER2-негативного мРМЖ, всегда необходимо держать в голове несколько возможных последующих линий, а также запасных вариантов: максимальную пользу пациент должен получить от назначения каждой схемы в нужное время.

Сегодня наиболее эффективной комбинацией первой линии можно считать ингибиторы CDK 4/6 с гормонотерапией, но какой гормональный партнер предпочесть? Ответить на этот вопрос попытались авторы исследования PARCIFAL, результаты которого были представлены на ASCO-2020. Сравнение комбинации палбоциклиба и фулвестранта/палбоциклиба и летрозола в первой линии лечения люминального HER2-негативного мРМЖ не показало достоверных преимуществ одной комбинации перед другой. Фулвестрант целесообразно сохранить в резерве для последующих линий терапии с учетом дополнительных факторов (например, обнаружения мутаций), поэтому использовать его сразу целесообразно лишь в скомпрометированной популяции пациенток (например, при раннем рецидиве).

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕШЕНИЯ

Границы вопроса о принятии клинических решений при мРМЖ расширил доклад старшего научного сотрудника отделения химиотерапии № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, к.м.н. М.А. Фроловой. Мона Александровна обратила внимание на тот факт, что помимо характеристик опухоли, которые мы обязаны учитывать при назначении лечения (экспрессия рецепторов эстрогена, прогестерона, HER2), появляются новые: экспрессия PD-L1, мутации PIK3CA и BRCA1/2. Некоторые из них пока не вошли в рутинную практику, а вот определение наследственных мутаций BRCA1/2, согласно рекомендациям ESO-ESMO ABC5, уже внесено в список обязательных исследований, необходимых для выбора терапевтических опций и выстраивания стратегии с учетом всех имеющихся возможностей.

М.А. Фролова согласилась с предыдущим спикером по вопросу о месте ингибиторов CDK 4/6 при HR+ HER- мРМЖ в терапии первой и второй линий, подчеркнув, что правомерность данной позиции подтверждается не просто отдельными исследованиями, а метаанализами с более чем достоверным размером выборки. Возвращаясь к долгосрочному стратегическому планированию, Мона Александровна задалась вопросом: что же назначать на второй линии, если на первой применялся ингибитор CDK 4/6? Для ответа на этот вопрос важно обладать всей информацией об опухоли у каждой конкретной пациентки, в том числе знать ее генетические особенности как можно раньше, уже на этапе планирования первой линии терапии (наличие мутаций PIK3CA и BRCA1/2). Например, в исследовании SOLAR-1 было показано, что 44,4 % пациенток с мутацией PIK3CA, ранее получавших ингибиторы CDK 4/6, были живы и не имели признаков прогрессирования через 6 мес на фоне терапии алпелисибом в комбинации с фулвестрантом. 

Эксперт отметила, что при отсутствии ответа на гормонотерапию в первой линии следует пересмотреть целесообразность назначения гормонотерапии во второй линии. Более рациональной видится попытка использования ингибиторов PARP, в частности талазопариба, при условии обнаружения наследственной мутации в генах BRCA1 / 2. В регистрационном РКИ EMBRACA терапия талазопарибом показала увеличение выживаемости и хорошие результаты во всех клинических подгруппах: при тройном негативном и гормонозависимом метастатическом РМЖ, в том числе с метастазами в ЦНС и висцеральные органы. Во всех этих случаях талазопариб позволяет улучшить контроль над заболеванием и качество жизни пациентов. Важный показатель — время до ухудшения качества жизни — при назначении талазопариба был в 4 раза выше, чем при использовании терапии по выбору врача. Значимый показатель качества жизни — оценка болевого синдрома. На фоне терапии талазопарибом время контроля болевого синдрома достоверно увеличивалось — практически в 3 раза по сравнению с группой терапии по выбору врача.

Мона Александровна подняла чрезвычайно важный вопрос, ставший частью исследования ПРОМЕТЕЙ: в каком проценте случаев пациентки с мРМЖ готовы принимать активное участие в обсуждении выбора терапии? Опрос врачей показал, что только в 30 %. В связи с этим приобретает особое значение новый digital-проект для больных мРМЖ «Говорить на одном языке», который позволит им получать актуальную и достоверную информацию о заболевании, возможных вариантах лечения, поможет подготовиться к беседе с врачом без недомолвок и лишних вопросов, что в результате обеспечит выстраивание долгосрочных партнерских отношений между пациентом и врачом.

РЕВОЛЮЦИОННЫЙ ПРОРЫВ

В конце симпозиума слово взяла заведующая кафедрой онкологии ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет», научный руководитель 11-го химиотерапевтического отделения ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», профессор Р. В. Орлова. Рашида Вахидовна напомнила, что терапевтические методики довольно быстро устаревают, а прогресс в терапии люминального HER2-негативного мРМЖ можно с полным правом назвать революцией. С появлением новых препаратов изменилась философия лечения мРМЖ. В распоряжении онкологов появились опции, не использовать которые, по мнению спикера, попросту непрофессионально. Еще вчера наши пациенты жили, чтобы лечиться и преодолевать возникающие в процессе терапии нежелательные эффекты, которых было достаточно (токсическая полинейропатия, токсический гепатит и др.). Сегодня же они лечатся, чтобы жить полноценной жизнью: даже при множественных распространенных метастазах люминального РМЖ с помощью овариальной супрессии и гормонотерапии, потенцированной ингибиторами CDK 4/6, удается отложить начало химиотерапии на годы. Благоприятный профиль безопасности позволяет сохранять хорошее качество жизни и привычную (или близкую к ней) социальную активность.

Профессор Орлова отметила, что палбоциклиб не случайно был зарегистрирован FDA в ускоренном порядке, а в последующем одобрен в Европе и в России. В 2019 г. в РФ показатель распространенности РМЖ составил 489,6 на 100 000 населения; было зарегистрировано более 73 000 новых случаев. У 27,7% пациенток с РМЖ диагностируются III и IV стадии заболевания. В рамках федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями» перед онкологами поставлена цель по снижению смертности от новообразований до 185 на 100 000 населения, одногодичной летальности — до 17,3 % и повышению до 60 % доли больных, стоящих на учете 5 лет и более. Контингент больных РМЖ — в приоритете: поставлена цель к 2024 г. повысить пятилетнюю выживаемость таких пациенток на 7,9 %. Приблизиться к исполнению задач проекта может помочь использование ингибиторов CDK 4 / 6 в комбинации с гормонотерапией у пациентов с HR+ HER2-мРМЖ, доля которых составляет 65–70 % всех пациентов с мРМЖ. Включение ингибиторов CDK 4/6 в схемы комбинированной гормонотерапии позволяет преодолеть гормонорезистентность и улучшить результаты лечения. Показатели выживаемости в исследованиях ингибиторов CDK 4/6 были достоверно выше, чем при использовании режимов гормональной монотерапии.

Отношение к ингибиторам CDK 4/6 как к малодоступной опции «только для избранных пациентов» или «терапии отчаяния» ушло в прошлое. Это вчерашний день. Сегодня они включены во все мировые и отечественные клинические рекомендации и должны стать доступной опцией для пациентов, которые в них нуждаются. Есть и некоторые неудобства лекарственного обеспечения на местах: например, определенные препараты включены в тарифы обеспечения клинико-статистических групп (КСГ) только в рамках круглосуточного и дневного стационара. В Москве и Санкт-Петербурге действуют региональные программы — например, подписан закон Санкт-Петербурга от 19.12.2019 № 682–150 «О территориальной программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в Санкт-Петербурге на 2020 год и на плановый период 2021 и 2022 годов», в рамках которого удалось добиться возможности получения палбоциклиба и других препаратов по региональной льготе через аптеки.

Один из пунктов общероссийского опроса онкологов ПРОМЕТЕЙ звучал так: «Что сейчас ограничивает применение гормонотерапии и ингибиторов CDK 4/6?» Более трети врачей ответили, что стоимость терапии, и 44 % указали на нерешенные вопросы обеспечения препаратами. То есть результаты опроса ПРОМЕТЕЙ показали: внедрение инновационной терапии ограничивается факторами, которые не зависят от врачей. Но и эти вопросы нам под силу решить, систематически доказывая организаторам здравоохранения, что ингибиторы CDK 4/6 необходимы нашим пациентам, что они должны закупаться в рамках региональных, городских программ и отпускаться в удобном для пациентов режиме через аптечную сеть.