В начале года в нашей стране был запущен проект, позволяющий с помощью секвенирования нового поколения выполнять одновременное молекулярно-генетическое тестирование по крайней мере в 3 раза большего числа вариантов мутаций, необходимых для выбора персонализированного лечения больного немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), чем сейчас. Подробности мы узнали у руководителя проекта — профессора Константина Константиновича Лактионова, первого заместителя директора, заведующего химиотерапевтическим отделением № 17 ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России.

— Почему российской онкологической службе нужен ваш проект?

— Сегодня большое практическое значение для индивидуализации лечебной тактики имеет молекулярно-генетическое исследование немелкоклеточного рака легкого. Российские клинические рекомендации (КР) предусматривают таргетную терапию НМРЛ, направленную на 4 основные мутации: EGFR, ALK, ROS-1, BRAF. В ближайшем будущем ожидаем расширение показаний в КР в связи с одобрением новых таргетных препаратов. Новыми мишенями для таргетной терапии станут еще 7 генов: KRAS, 18–21-й экзон EGFR (редкие варианты), NTRK1-3, FGFR2/3, MET, RET, 2-й экзон HER2 (Erbb2).

Крайне важно, что с 2024 года усилен контроль за использованием таргетных препаратов. Компенсация стоимости 19 таких препаратов медицинскому учреждению по ОМС теперь возможна только при наличии у пациента результатов молекулярно-генетических исследований (МГИ). Данные препараты используются в 127 схемах лекарственной терапии, оплачиваемых по ОМС. При этом ключевым фактором является доступный для исследования биоматериал. Серьезным препятствием к широкому МГИ служит существующий алгоритм последовательного тестирования маркеров от наиболее частых к более редким. В результате такого подхода до определения редких генетических нарушений доходит лишь незначительная часть образцов. Если положительный результат даже и будет получен, зачастую об этом становится известно слишком поздно для пациента, состояние которого за это время существенно ухудшается.

Кроме того, количество возможных тестов при использовании метода последовательного тестирования зачастую ограничено малым размером образца опухолевой ткани, который чисто физически заканчивается на этапе тестирования на наиболее часто встречающиеся мутации. Вот почему необходим новый подход, позволяющий быстро получить результаты, особенно в условиях ограниченного объема диагностического биоматериала, — секвенирование нового поколения (NGS). Речь идет о технологии, основанной на различных методах, объединенных общим принципом параллельного секвенирования множества отдельных фрагментов ДНК, выделенной из одного биологического образца. Это позволяет получить информацию о множестве молекулярно-генетических маркеров при небольшом объеме биоматериала, что актуально для клинической практики. Итак, наш проект предполагает молекулярно-генетическое тестирование методом NGS, что дает возможность отследить по крайней мере в 3 раза больше вариантов мутаций, чем определяется сейчас. А основная цель работы состоит в повышении доступности NGS для пациентов с НМРЛ в нашей стране.

— Образно говоря, если раньше были 4 одиночных выстрела по молекулярным мишеням, то теперь в формате секвенирования нового поколения им на смену приходит автоматная очередь из 11 патронов.

— Пожалуй, такое сравнение возможно. Причем у такой автоматной очереди будет минимальный расход патронов, более высокая точность и пониженная себестоимость одного выстрела по сравнению с огнем одиночными патронами. Но главное преимущество, конечно же, в скорострельности. Вспомним, насколько быстро прогрессирует аденокарцинома легких! Поэтому опоздание с началом лечения из-за слишком долгих молекулярных анализов (продолжительностью даже 7–10 дней на каждый показатель) может оказаться критичным для прогрессирования опухоли. Вот почему скорострельность здесь так важна.

— Какая структура будет осуществлять секвенирование?

— Его будет организовывать и контролировать Центр клинической экспертизы молекулярно-генетического тестирования на базе платформы NOOPNGS (https://noopngs.ru/). Это своего рода онкогенетический навигатор, отечественный информационный электронный ресурс для клинических онкологов по интерпретации и применению молекулярно-генетических данных в клинической практике. Техническим и идейным организатором проекта выступает Национальное общество онкопульмонологов (АНО НООП), президентом которого коллеги выбрали меня. Общество было создано в 2019 году. Мы оказываем содействие внедрению в медицинскую практику актуальных разработок и исследований, консультируем другие организации и учреждения, а также занимаемся разработкой различных технологий и мультидисциплинарных методов диагностики в онкопульмонологии. Многочисленные клинические исследования новых таргетных препаратов и комбинаций иммунотерапии с другими препаратами, а также ускоренное развитие технологий секвенирования ДНК приносят постоянно обновляющийся массив данных для индивидуализированного подхода к лечению пациентов с раком легкого.

Проект «Центр клинической экспертизы молекулярно-генетического тестирования» на базе платформы NOOPNGS — это инновационный инструмент, способный помочь онкологам и химиотерапевтам в разработке персонализированного плана лечения, основанного на клинических характеристиках пациента, молекулярно-генетических данных и результатах патоморфологических исследований, с использованием генетического калькулятора и привлечением экспертной оценки ведущих специалистов по проблеме рака легкого. Платформа может использоваться коллегами в качестве поддержки и дополнительного инструмента для принятия решений, однако окончательное решение врач будет принимать сам на основе профессионального опыта и знаний. Проект сфокусирован на сокращении времени, затрачиваемого на анализ данных и принятие решений, и повышение успешности лечения и качества жизни пациентов с раком легкого.

Основные цели нашего проекта — создать базу данных с результатами NGS-тестирования российских пациентов с раком легкого, повысить эффективность диагностики и индивидуализации терапии данного злокачественного новообразования (ЗНО), улучшить процесс принятия решений при выборе наиболее эффективного лечения. А кроме того, обеспечить правильное и безопасное назначение лекарственных препаратов (ЛП) в соответствии с одобренными показаниями, индивидуальными характеристиками пациента и биологическими особенностями опухоли на основе КР Минздрава России.

— Какое учреждение будет принимать образцы легочной ткани для МГИ и хватит ли у него мощности, чтобы обрабатывать образцы со всей России?

— Речь идет о многоцентровом проекте, объединившем 5 лабораторий, сертифицированных для выполнения МГИ на территории всей страны, от центральной России до Восточной Сибири. Самые западные из них расположены в столице. Это, в частности, молекулярно-биологическая лаборатория Московской городской онкологической больницы № 62. А самая восточная находится в Новосибирске. Это лаборатория фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН. Данные лаборатории будут принимать материал в том числе по территориальному принципу. Подобная логистика позволит работать без перегрузок. Надеемся, что никаких очередей на исследование биоматериала не возникнет. Планируем проводить до 800 исследований в год и постепенно увеличить этот объем до 900 анализов. Кстати, в 2023 году мы запланировали в пробном порядке 500 исследований, чтобы проверить эффективность нашего проекта, а выполнить удалось свыше 700.

— Кто будет финансировать эту работу? Не придется ли пациентам самим оплачивать исследования?

— В программу госгарантий входит тестирование стандартным методом последовательных анализов только четырех мутаций. Наш же проект предполагает секвенирование как инновационную методику параллельного анализа сразу одиннадцати мутаций на один пуск секвенатора. Таким образом, на семь анализов государственные гарантии не распространяются. Финансирование этой работы взяли на себя такие фармкомпании, как «Рош», «Новартис», «Янссен Силаг», «Астра-Зенека» и «Пфайзер». Хотел бы выразить им глубокую признательность не только от себя лично и моих коллег, но и от тысяч российских пациентов с раком легкого, для которых молекулярно-генетическая диагностика заболевания станет намного более совершенной. Итак, ни онкологическим учреждениям, ни тем более пациентам платить за выполнение таргетного секвенирования генов из ткани опухоли не придется.

— Центр клинической экспертизы и платформа NOOPNGS уже готовы принимать образцы биоматериала для исследования?

— Мы начали делать это не в экспериментальном режиме, а на постоянной основе с января 2024 года, так что процесс уже идет. Около ста онкологов из всех регионов страны, участвующих в проекте NGS, прошли обучение с помощью образовательных семинаров. Их программа была разработана для систематизации знаний о методе NGS, возможности оказания такой услуги в рамках бесплатной медицинской помощи, интерпретации лабораторного заключения для адекватного выбора тактики лечения пациентов с раком легкого. Так что коллеги, читающие вашу газету, уже могут присылать нам биологический материал больных НМРЛ (с I по IV стадию) с ожидаемой продолжительностью жизни не менее трех месяцев, не исчерпавших возможности лекарственной противоопухолевой терапии.

Техническим организатором проекта, осуществляющим логистику биологического материала от врача до лаборатории, является Российское общество клинической онкологии (RUSSCO). Если у вас нет логина и пароля для доступа к электронной базе RUSSCO, заполните анкету по ссылке https://ld.russco.org/ — и получите их на электронную почту, которую вы укажете в анкете. Перед заполнением заявки на тестирование не забудьте получить у пациента информированное согласие и согласие на обработку персональных данных. Подробная информация о деятельности центра — на нашем сайте по ссылке: https://noopngs.ru/proekttargetnoe-sekvenirovanie/.

— Допустим, онколог отправил вам биоматериал и узнал, какие из 11 тестируемых генов поражены мутациями. Как он сможет использовать платформу NOOPNGS для принятия решений?

— Поддержка включает два этапа. Первый — это использование онкогенетического навигатора (https://noopngs.ru/navigator/) для интерпретации результатов NGS-тестов. Наш электронный ресурс разработан командой химиотерапевтов и генетиков для выбора наиболее эффективного таргетного препарата (по его международному непатентованному названию) на основе молекулярно-генетических нарушений, выявленных при НМРЛ, а также колоректальном раке, меланоме, раке молочной, поджелудочной, предстательной желез и яичников, по рекомендациям RUSSCO, AOP, Минздрава России, ESMO, NCCN. Итак, с помощью платформы врач сможет выбрать препарат, который будет максимально эффективен при том или ином варианте генетических нарушений. Но поддержка принятия решения — это не только выбор препарата, возможности гораздо шире!

На втором этапе мы помогаем участникам проекта в выборе концепции лечения, подсказывая, с чего его начинать (например, с неоадъювантной химиотерапии или сразу с операции), какие препараты последовательно назначать пациенту, поможет ли в данном случае лучевая терапия и так далее. Для выбора концепции терапии используется система поддержки принятия врачебных решений (СППВР) на основе медицинской IT-системы для анализа статуса пациента с учетом его персональных данных, молекулярно-генетических нарушений, международных и отечественных клинических исследований и рекомендаций. Все это позволит улучшить процесс принятия решений врачом при выборе наиболее эффективной комплексной терапии.

Важнейшим компонентом этой IT-системы станут нейронные сети, построенные с использованием глубоких алгоритмов машинного обучения, такие как сверточные и рекуррентные нейронные сети (CNN и RNN соответственно). Нейросети способны анализировать и классифицировать данные пациента с высокой точностью и эффективностью. В итоге СППВР позволит значительно сократить время, затрачиваемое на анализ данных и принятие решений, а также улучшить результаты лечения. С 1 апреля данный интеллектуальный блок могут использовать врачи, чьи пациенты страдают НМРЛ с I по III стадию.

— А когда заработает блок для разработки концепции лечения пациента с раком легкого IV стадии?

— Подготовка системы, особенно нейросетей для обработки подобной информации, — очень трудоемкий процесс. Поэтому завершить его мы сможем только в следующем году.

— Проводили ли вы уже исследования, которые могут подтвердить, что методика NGS плодотворна в условиях отечественной онкологической практики?

— В прошлом году были протестированы более 700 пациентов с НМРЛ. Адекватность выявленных с помощью нашей методики молекулярно-генетических изменений, как и эффективность терапии, назначенной по их результатам, не вызывает сомнений. А значит, эта инновационная диагностическая технология подтвердила свою эффективность. На основе финального отчета об исследовании подготовлен запрос на включение метода NGS в программу государственных гарантий для пациентов с НМРЛ. Чтобы секвенирование вошло в нее, необходимо соблюсти несколько условий. Во-первых, данный вариант NGS должен быть прописан в отечественных КР. Во-вторых, в стране должно быть зарегистрировано специальное оборудование для проведения секвенирования и реактивы для исследований. Все условия уже соблюдены, но нам этого недостаточно. Мы хотим увидеть все подводные камни, которые могут встретиться на пути, и понять, как преодолеть препятствия.

— А что это за препятствия?

— Прежде всего мы должны проверить уже в длительной рутинной практике, не затянется ли вся наша логистическая цепочка. Например, лаборатории заявляют о проведении исследований в течение трех недель после поступления материала. А это уже немалый срок! Еще какое-то время уйдет на передачу образцов из одного учреждения в другое. Нужно оценить, насколько эти сроки приемлемы, проверить, как долго биопсийные образцы будут путешествовать по стране. Ведь у пациента с раком легкого нет времени на долгое ожидание. Надеюсь, что сможем решить эти проблемы, и тогда уже в обозримом будущем наша методика будет включена в программу госгарантий и начнет финансироваться за счет средств ОМС.

— Есть ли за рубежом аналогичная методика?

— В работе над ней иностранные коллеги немного опережают нас, поскольку приступили раньше. Взялись же они за нее, потому что столкнулись примерно с теми же проблемами, что и мы. Например, в ряде западноевропейских стран перед началом терапии необходимо проверить пять генетических параметров рака легкого. Но даже этот небольшой набор тестов выполняется в полном объеме не более чем у половины пациентов. А при внедрении нашей методики в широкую онкологическую практику откроется возможность выполнять полноценные анализы одиннадцати генов, мутации которых наиболее часто встречаются при раке легкого.

Подобные анализы могут значительно улучшить результаты лечения не менее чем десяти ЗНО. Среди них — рак печени, яичников, простаты, молочной железы, требующие более углубленной молекулярно-генетической диагностики по сравнению с доступной сегодня в рутинной практике. Сейчас мы дорабатываем пилотный проект по раку легкого, но планируем расширить его и на другие виды ЗНО.

                                                                                                                                                                                                                  Александр Рылов, к.м.н.