Во всем мире растет глобальный интерес к проблеме орфанных заболеваний. Поиск путей ее решения привел к запуску ряда проектов, касающихся редких, неизвестных и малоизученных заболеваний, во многих странах, в том числе и в России.

РАРИТЕТ ИЛИ НЕТ?

Редкими в России предлагается считать заболевания с распространенностью не более 10 случаев на 100 000 человек. Сейчас в мире описано 6–8 тысяч таких болезней, причем этот список ежегодно пополняется 250–280 новыми нозологиями. Однако в официальный перечень орфанных заболеваний в нашей стране включено лишь 215 нозологических форм. Хотя на сегодня универсального определения редкого заболевания (РЗ) не существует, тем не менее такие болезни представляют собой гетерогенную группу клинических форм, характеризующихся низкой распространенностью и относительно высокими показателями смертности и инвалидизации.

По различным оценкам, около 80 % РЗ относятся к генетическим (моногенным) патологиям, которые довольно часто носят семейный характер. Медико- и лабораторно-генетические методы исследования и, в частности, новые технологии секвенирования ДНК и РНК, безусловно, расширили границы понимания многих редких и малоизученных заболеваний, а также помогли в установлении ранее неизвестных и еще не описанных нозологических форм, нередко сопровождающихся тяжелой клинической картиной. Так, было подсчитано, что почти 50 % зарегистрированных РЗ диагностируются у детей, 30 % из них не доживают до 5 лет, а 12 % умирают в возрасте от 5 до 15 лет [Angural A, et al., 2020].

Термин «малоизученное заболевание» используется в тех случаях, когда, несмотря на проводимые исследования, причину болезни так и не удается установить. Речь идет о ранее описанных редких заболеваниях, которые в реальной клинической практике в большинстве случаев не диагностируются в силу их низкой встречаемости, о новых нозологических формах, не описанных ранее, об атипично протекающих заболеваниях. Трудности диагностики и отсутствие эффективного лечения многих таких заболеваний являются актуальными проблемами здравоохранения во всем мире.

НОВЫЕ КОМПЕТЕНЦИИ

Растущий глобальный интерес к проблеме редких, неизвестных и малоизученных заболеваний и поиск ее решения вызвали к жизни новые проекты, связанные с исследованием таких заболеваний, во многих странах. Россия — не исключение. В марте 2021 года в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» на базе НЦМУ «Центр персонализированной терапии» был открыт центр компетенций (ЦК) «Наследственные, редкие и малоизученные заболевания».

Предпосылкой к этому шагу явилось формирование направления исследований и клинического наблюдения пациентов с РЗ разного возраста. За 11 лет существования перинатального центра его сотрудникам удалось помочь ощутить радость материнства более чем ста женщинам с различными формами редкой и наследственной патологии, такими как пароксизмальная ночная гемоглобинурия, несовершенный остеогенез, болезнь Гоше, апластическая анемия, болезнь Гиппеля — Линдау, нейромышечные заболевания, редкий дефицит факторов свертывания.

Детские отделения центра также всегда принимали наиболее сложных в диагностическом плане маленьких пациентов, причем успешное завершение «квеста» постановки диагноза зачастую давало старт назначению патогенетической терапии, иногда off-label.

ЦК объединяет специалистов разных профилей на базе отделений перинатального центра, отделений педиатрии и реабилитации, детской кардиологии, сердечно-сосудистой хирургии, нейрохирургии, онкологии, консультативно-диагностических отделений. В результате создается возможность работы мультидисциплинарной команды, проводятся онлайн-консилиумы, в том числе международные.

В рамках ЦК пациенты с малоизученными заболеваниями получают доступ к современным молекулярно-генетическим и метаболомным методам диагностики, новейшим инструментальным методам (полисомнография, слип-эндоскопия и многие другие). Преимущество ЦК состоит в возможности получения современной терапии, участия в клинических исследованиях.

Координация команды врачей-специалистов со специалистами лабораторно-диагностической службы (включая метаболомные исследования) и Института молекулярной генетики (включая полноэкзомное или полногеномное секвенирование) дает возможность поставить диагноз и подтвердить его генетическую природу. А фундаментальные исследования, направленные на создание клеточных и животных моделей, позволяют понять, как конкретные генетические изменения способствуют развитию заболевания, и являются базой для создания новых препаратов.

В центре используются все современные методы молекулярно-генетической диагностики: • секвенирование таргетных панелей;

• секвенирование нового поколения по Сэнгеру;
• полноэкзомное и полногеномное секвенирование;
• хромосомный микроматричный анализ;
• метод FISH (флуоресцентная гибридизация in situ);
• MLPA (multiplex ligation dependent probe amplification — мультиплексная амплификация зонда, зависящая от лигирования).

Кроме специализированной высокотехнологичной помощи сразу стартуют реабилитационные мероприятия, которые проводятся не только в каком-то одном соответствующем отделении, а вплетены в работу всех отделений.

Отличительной особенностью ЦК является наличие отделения психолого-социального сопровождения материнства и детства.

ШИРОКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ

На базе ЦК проводятся сомнологические исследования. Значительная доля наследственных синдромов ассоциирована с нарушениями дыхания во время сна, что оказывает выраженное влияние на физическое и психомоторное развитие ребенка. В центре не только проводится диагностика этих расстройств, но и подбирается респираторная терапия в соответствии с международными рекомендациями (СРАР, BiPAP). После устранения хронической ночной гипоксемии дети буквально оживают, набирают вес уже в первые недели после начала лечения. Родители обучаются проведению респираторной терапии во сне и продолжают ее уже дома.

Работа центра непосредственно интегрирована в научную деятельность НЦМУ, ЦК функционирует как клиническая площадка проекта «Изучение патогенеза редких, малоизученных и неизвестных ранее заболеваний: персонифицированная генетическая диагностика, биомоделирование и поиск новых подходов к терапии и определению прогноза».

Глобальные задачи проекта:

• поиск молекулярно-генетических детерминант вышеперечисленных заболеваний;
• улучшение уровня диагностики и лечения редких и малоизученных заболеваний;
• сбор и обмен стандартизованными высококачественными клиническими и лабораторными данными, включая генотипирование, фенотипирование, разработку методов таргетной терапии и создание геннотерапевтических препаратов.

Для молодых врачей и ученых разработан сертификационный цикл «Клинические, генетические и биоинформационные подходы к диагностике редких и генетически детерминированных заболеваний » длительностью 144 часа. По сложившейся традиции осенью в центре проводится конференция «Орфанные заболевания. Диагностика. Лечение. Реабилитация». В рамках конференции работает школа для пациентов и их семей.

Ниже перечислены группы заболеваний, которым уделяется особое внимание на конференции:

Наследственные кардиомиопатии (КМП), в том числе с дебютом в возрасте до одного года. Специалистами центра идентифицированы причины развития обструктивной формы гипертрофической КМП (ГКМП), требующей хирургического вмешательства, а также определен спектр генетических вариантов, ассоциированных с ранним дебютом и плохим прогнозом ГКМП у детей до года. Исследованы генетические причины дилатационной КМП, ассоциированной с воспалительным фенотипом, и продемонстрирована связь причинных мутаций с развитием воспалительных изменений в миокарде. Получена государственная регистрация базы данных «Регистр пациентов детского возраста с аритмогенной кардиомиопатией».

Наследственные гиповентиляционные синдромы (синдром центральной гиповентиляции), связанные с неэффективной центральной регуляцией дыхания во время сна. Из 38 таких больных, зарегистрированных в России, 21 ребенок наблюдается в нашем центре, причем каждый год число наблюдаемых пациентов увеличивается. Нам удалось реализовать полный цикл от диагностики до реабилитации и ежегодных check-up-обследований с коррекцией терапии, что позволяет проводить сравнительную оценку ее эффективности, корреляции «генотип — фенотип», а также получить максимально благоприятные результаты по сохранению неврологического и интеллектуального потенциала и качества жизни. Все наши пациенты живут дома.

Митохондриальные миопатии, в том числе с недостаточностью тимидинкиназы 2 (ТК2) — все выявленные в России пациенты с данным диагнозом наблюдаются и получают патогенетическую терапию в нашем центре.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Одним из ярких примеров сложного диагностического поиска стал клинический случай глубоко недоношенного мальчика с клинической картиной острого поражения печени. Ребенок родился от II преждевременных родов на сроке 25 недель с оценкой по шкале Апгар 5/7 баллов. В возрасте одного месяца в связи развитием обтурационной непроходимости было проведено оперативное лечение — двойная энтеростомия. В два месяца ребенку потребовалось дренирование брюшной полости в связи с развитием напряженного асцита, синдрома внутрибрюшного давления. Отмечалось резкое нарастание печеночной недостаточности с повышением уровня трансаминаз (АЛТ — до 1550 Ед/л, АСТ — до 4187 Ед/л), коагулопатией (МНО — 10), гипопротеинемией, гипоальбуминемией, повышением уровня ферритина до 1917 нг/мл и альфа-фетопротеина (АФП) — до 192 798 нг/мл. Диагностировано развитие острой печеночной недостаточности новорожденного с фенотипом неонатального гемохроматоза (значения ферритина >800 нг/мл). Однако этиология острого поражения печени была неизвестна — требовалось проведение дифференциальной диагностики между тирозинемией 1‑го типа, гестационной аллоиммунной болезнью печени плода и другими наследственными заболеваниями.

Первичное молекулярно-генетическое обследование выявило вариант галактоземии Дуарте в гетерозиготном состоянии, в связи с чем было принято решение о переводе ребенка на специализированную соевую смесь. Однако на фоне проводимой терапии сохранялся волнообразный холестаз с тенденцией к повышению уровня прямого билирубина и умеренным повышением уровня трансаминаз. При углублении молекулярно-генетического исследования методом параллельного секвенирования выявлена мутация в гене LARS, которая стала причиной развития младенческой печеночной недостаточности у этого пациента.

Центр компетенций, созданный на базе научного центра и многопрофильной клиники, позволяет реализовать в опти мальном сочетании как современное преемственное клиническое ведение пациента, так и научные исследования, направленные на понимание причин заболеваний и поиск новых подходов к терапии