«Особенности ведения пациента с цереброваскулярной патологией на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома» — так назвала свое выступление на междисциплинарном конгрессе «Рациональная фармакотерапия в реальной клинической практике» доктор медицинских наук К.В. Антонова, представившая современный взгляд на механизмы развития нейрокогнитивной дисфункции при сахарном диабете (СД) и пути ее коррекции.

ФАКТОР РИСКА

СД 2‑го типа — ведущий независимый фактор риска (ФР) острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Распространенность СД среди пациентов с ОНМК составляет до 43 %. В мире насчитывается более четверти миллиарда (285 млн) людей с данным неврологическим диагнозом, у больных старше 65 лет инсульт — второе по частоте осложнение после ишемической болезни сердца (ИБС). Причем значение СД 2‑го типа как ФР инсульта в последние годы возрастает.

СД 2‑го типа оказывает негативное влияние на всех уровнях сосудистой системы головного мозга, включая:

• магистральные артерии головы в качестве мишени для атеросклеротического процесса;

• интракраниальные перфорирующие сосуды как объект для артериальной гипертензии (АГ);

• микроциркуляторное русло, где развиваются дисметаболические процессы, особенно выраженные в условиях повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Среди причин, увеличивающих риск инсульта, особое место занимают нарушения углеводного обмена. У больных СД 2‑го типа вероятность развития ишемического инсульта (ИИ) вдвое выше, чем у людей без диабета.

Патогенетические компоненты СД 2‑го типа (гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность) рассматриваются в качестве независимых ФР инсульта. У больных с ОНМК частота гипергликемии достигает 60 %. Повышение уровня глюкозы в крови в острейший период инсульта связано, скорее всего, с нарастающим отеком мозга, ответом организма на стресс и отражает тяжесть ОНМК. Следовательно, данный показатель можно рассматривать в качестве предиктора неблагоприятного краткосрочного прогноза.

Доказано также, что гипергликемия способствует увеличению площади очага ишемии. С острой гипергликемией связывают риск развития ацидоза и накопления лактата в паренхиме мозга, его цитотоксического отека, образования свободных радикалов, нарушения проницаемости ГЭБ.

КОГНИТИВНОЕ СТАРЕНИЕ

Многочисленные публикации убедительно доказывают зависимость между степенью контроля гликемии и риском микрососудистых осложнений СД, в том числе и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). Ключевым симптомом таких осложнений считаются когнитивные нарушения (КН). Число пациентов с КН растет еще быстрее, чем число больных СД. По данным Международной федерации диабета, в 2021 г. в мире насчитывалось 537 млн больных СД, а к 2045‑му это число возрастет до 784 млн. При этом когорта людей с деменцией увеличится с 57 млн (данные 2019 г.) до 153 млн в 2050 г. Как следствие, ассоциация СД и КН будет увеличиваться. Уже сейчас СД и когнитивная дисфункция сочетаются намного чаще, чем можно было бы ожидать, что имеет важные последствия для ведения пациентов, особенно пожилых, у которых чаще всего регистрируются КН. Так, в России они отмечаются у 60 % всех больных с СД 2‑го типа старше 65 лет.

Для описания умеренных КН, не связанных с другими причинами, был предложен термин «диабет-ассоциированное когнитивное снижение». Следует отметить и связь СД с додементными КН, то есть менее тяжелыми формами когнитивной дисфункции. Легкие КН — это доклиническая и переходная стадия между здоровым старением мозга и деменцией, которая может рассматриваться в качестве потенциальной мишени для вмешательств, направленных на замедление прогрессирования КН. Начинаться эти расстройства могут еще на этапе предиабета, а после манифестации СД они развиваются в течение нескольких лет со скоростью, на 50 % превышающей таковую при нормальном когнитивном старении.

ТАРГЕТНЫЕ СТРАТЕГИИ

У большинства пациентов КН обусловлены сочетанием нескольких причин. Риск развития сосудистой деменции и болезни Альцгеймера (БА) увеличивается на фоне СД, однако преимущественное значение в генезе КН имеет именно сосудистая патология. Значение же СД в развитии БА, по мнению спикера, несколько преувеличено. Данные на этот счет зачастую носят противоречивый характер. Так, еще в 2016 году E.L. Abner с соавт. показали, что СД повышает риск ЦВЗ, но не БА. Это делает важным поиск механизмов КН для назначения больному эффективного лечения.

Клинические данные подтверждаются и результатами исследований патоморфологии головного мозга после вскрытия, показавшими, что основные признаки БА встречаются у пациентов с СД не чаще, чем у людей без нарушений углеводного обмена. Поэтому главная задача эндокринолога состоит в том, чтобы своевременно выделить из спектра связанных с СД патологических процессов те, что влияют на мозг и способствуют развитию КН помимо БА. От этого зависит успешность разработки стратегий таргетного лечения и профилактики.

Нейрокогнитивная дисфункция при СД 2‑го типа сопровождается нейрофизиологическими и нейровизуализационными изменениями. Сочетание СД 2‑го типа и ЦВЗ характеризуется не только расстройствами памяти и внимания, но и значительным нарушением управляющих функций мозга. Регуляторная же недостаточность проявляется в первую очередь инертностью психических процессов и расстройствами эмоционально-волевой сферы. При этом плохой гликемический контроль с годами оказывает все более сильное негативное влияние на когнитивные функции.

ДИАБЕТ И ДЕФИЦИТ В₁₂

В обсервационных исследованиях сообщалось о потенциальной пользе для когнитивных функций одних противодиабетических лекарств по сравнению с другими, что требует оценки уровней глюкозы в крови и HbA1c для понимания влияния антигипергликемических препаратов на КН.

Крупное исследование в группе больных с СД 2‑го типа младше 75 лет показало, что использование метформина связано с меньшим риском развития деменции в будущем, чем применение сульфонилмочевины. Однако метаанализ 10 исследований при участии 229 110 человек не обнаружил значимой связи между заболеваемостью БА и метформином. Другое исследование доказало, что лечение данным препаратом не было связано и с улучшением нейрокогнитивных исходов. Рандомизированные контролируемые исследования также не дают однозначного подтверждения того факта, что интенсивный гликемический контроль или какой-либо сахароснижающий препарат (ССП) связаны с лучшим когнитивным функционированием.

Тесная связь между СД и нейрокогнитивными нарушениями, с одной стороны, и отсутствие позитивного эффекта от влияния удержания гликемического контроля и выбора сахароснижающей терапии (ССТ) на когнитивные функции — с другой, ставят вопрос о поиске дополнительных факторов, способствующих церебральному повреждению у больных СД. Хотя дефицит любого витамина может приводить к неврологическим растройствам, на практике наибольшее значение имеют нарушения обмена витаминов группы В, критически важных для энергетического обеспечения нейронов. Развитие КН ассоциировано с дефицитом витамина В₁₂ (ДВ₁₂), фолиевой кислоты, а также повышением уровня гомоцистеина. Сама по себе деменция, обусловленная ДВ₁₂, патогномоничных клинических проявлений не имеет.

Больные СД находятся в группе риска ДВ₁₂, причем его причины могут отличаться при СД разных типов. ДВ₁₂ на фоне СД 1‑го типа в основном связан с повышенным риском сопутствующих аутоиммунных заболеваний ЖКТ, а на фоне СД 2‑го типа — с нарушением всасывания, вызванным макро- и микрососудистыми изменениями, диетами, воспалительными состояниями, требующими антибактериальной терапии и бариатрических процедур.

ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

В развитии ДВ₁₂ важную роль играет ССТ, при которой препаратом первой линии при лечении СД 2‑го типа остается метформин благодаря хорошему профилю безопасности и эффективности. При этом ДB₁₂ у больных СД 2‑го типа в основном связывают с длительным приемом метформина. Сообщалось, что препарат снижает уровень всасывания витамина B₁₂ в терминальном отделе подвздошной кишки примерно у 30 % пациентов. Интерес к проблеме ДВ₁₂ при использовании метформина сохраняется на протяжении более чем полувекового периода его изучения.

Эта взаимосвязь подтверждена многими исследованиями и результатами метаанализов. Так, согласно данным метаанализа 31 исследования, у пациентов, принимавших метформин, повысился риск развития ДВ₁₂ и обнаружились его сниженные концентрации в крови. Другой метаанализ 29 исследований (n = 8089) показал, что лечение метформином в значительной степени связано с увеличением частоты ДВ₁₂, который обычно развивается после 4–5 лет приема препарата. Недавний обзор, посвященный метформин-индуцированному ДB₁₂ (дефициту кобаламина — ДК) у пациентов с СД 2‑го типа, включавший 19 исследований, подтвердил положительную корреляцию между приемом препарата и ДК, что также сопровождалось повышением уровня гомоцистеина.

Большинство работ показало, что более высокие дозы метформина в гипогликемической терапии тесно связаны с более низкими уровнями B₁₂ в организме пациентов. Остается открытым вопрос: могут ли другие ССП, которые, как и метформин, воздействуют на функцию ЖКТ, повлиять на усвоение B₁₂? Спикер сообщила, что ей не удалось найти свидетельств влияния ингибиторов ДПП4, глифлозинов и других ССП на уровни этого витамина.

ГОМОЦИСТЕИН И НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ

Окислительный стресс, ассоциированный с СД, играет важную роль в повреждении сосудов и вещества головного мозга. У пациентов с легкими КН еще до появления симптоматики отмечается усиление окислительного повреждения тканей, вызванного высокой продукцией активных форм кислорода (АФК) при отсутствии адекватной антиоксидантной защиты.

Глутатион-зависимые ферменты (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и глутатион-S- трансфераза) обладают антиоксидантными свойствами и отвечают за контроль АФК. Цистеин же выступает в роли основного участника синтеза глутатиона. Что же касается гомоцистеина, то он представляет собой серосодержащую аминокислоту и промежуточное звено в биохимическом превращении метионина в глутатион. Гомоцистеин способен окисляться в присутствии молекулярного кислорода, способствуя образованию АФК. Гипергомоцистеинемия усиливает оксидативный стресс, вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, влияет на метилирование ДНК, модулируя экспрессию многочисленных патогенных и защитных генов. Гомоцистеин играет важную роль в нейротоксичности, активируя сигнальный путь, опосредованный N-метил-d-аспартатными рецепторами, и индуцируя гибель клетки.

Метаболизм гомоцистеина зависит от адекватных уровней потребления нескольких витаминов (в том числе B₁₂), низкое содержание которых является ключевым фактором гипергомоцистеинемии. Витамин B₁₂ имеет фундаментальное значение для функционирования центральной нервной системы (ЦНС), а также для профилактики аффективных расстройств и деменции. Дефицит кобаламина — это медленно прогрессирующий процесс. На ранних его этапах содержание В₁₂ в плазме и клетках истощается, что приводит к снижению концентрации голотранскобаламина в сыворотке крови (голотранскобаламин представляет собой активную форму витамина B₁₂, образующуюся путем связывания транспортного белка транскобаламина с витамином B₁₂, присутствующим в крови). При этом уровень гомоцистеина все еще может находиться в пределах нормы. Если же содержание голотранскобаламина продолжает падать, уровень гомоцистеина начинает расти. Таким образом, повышенный уровень гомоцистеина считается биохимическим индикатором ДВ12.

Гипергомоцистеинемии, развившейся вследствие ДВ₁₂, отводится важная роль в патогенезе КН, повышенном уровне смертности и увеличении частоты возраст-ассоциированных заболеваний (нейродегенерация, метаболический синдром, атеросклероз, ИБС и остеопороз). Повышенный гомоцистеин плазмы — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта.

При ДВ₁₂ поражаются аксоны и миелиновая оболочка нервов, а также отмечается демиелинизация нейронов. Доказано, что ДВ₁₂ ассоциирован с началом атрофии головного мозга, ведущей к развитию КН, с глобальным снижением когнитивных функций с избирательным нарушением речи, ориентации и умственной деятельности. При нейровизуализации у больных с ДВ₁₂ и КН преимущественно обнаруживается атрофия в лобных областях.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД», одобренных Минздравом России в 2021 году, сообщается, что при длительном приеме метформина следует учитывать возможность ДВ₁₂. Необходимо периодически измерять содержание витамина B₁₂ у получающих метформин, в особенности у пациентов с анемией или периферической нейропатией. Авторы алгоритмов подчеркивают, что ДВ₁₂ зависит от дозы и продолжительности лечения СД, а его развитие возможно уже через 4 месяца после начала приема метформина, хотя чаще всего ДВ12 возникает через 4–5 лет лечения данным препаратом. В подтверждение пользы от назначения В₁₂ в данной ситуации в алгоритмах приводится ряд исследований, в том числе работа 2010 года, свидетельствующая о том, что по сравнению с плацебо лечение метформином в течение уже 16 недель приводит к снижению концентрации В₁₂ в плазме крови на 19 %.

В рекомендациях Американской диабетической ассоциации по лечению диабета, осложненного периферической диабетической полинейропатией (2022), указано, что ДВ₁₂ должен быть восполнен пероральным приемом 1000 мкг кобаламина в день. Продолжительность приема зависит от причины дефицита и может быть пожизненной, например при пернициозной анемии или после бариатрической операции.

ОБОСНОВАННЫЕ ОТВЕТЫ

В 2023 году появились клинические рекомендации (КР) «Недостаточность витамина В₁₂». Разработанные Российским научным медицинским обществом терапевтов и Национальным гематологическим обществом, эти КР дают ответы на ряд важных вопросов.

У кого можно заподозрить ДВ₁₂? В КР есть список из 37 заболеваний, для которых характерно нарушение усвоения и всасывания В₁₂ в кишечнике. Эти нозологии относятся к факторам риска ДВ₁₂. Первое место в этом списке занимает аутоиммунный атрофический гастрит, второе — гастрит хеликобактерной природы, третье — резекция желудка.

Какие же все-таки препараты в наибольшей степени нарушают всасывание В₁₂? В ряду из 70 лекарств лидируют метформин и фиксированные комбинации с этим препаратом, за ними следуют антисекреторные средства, затем антиконвульсанты.

Как диагностировать ДВ₁₂? Ориентируясь на жалобы пациента и симптомы дефицита. В КР подчеркивается, что клинические проявления ДВ12 неспецифичны. Наиболее ранними и частыми среди них являются неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические или иные изменения. Чаще всего встречается субклиническая форма ДВ₁₂ без развития анемии.

Основные клинические проблемы при ДВ₁₂:

• когнитивные расстройства, в том числе деменция;

• психоэмоциональные и аффективные нарушения (повышенная утомляемость, сонливость, апатия, депрессия, эмоциональная лабильность, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации);

• арефлексии;

• нарушение глубокой чувствительности;

• периферическая нейропатия;

• нарушения обоняния и походки.

Основанием для постановки диагноза ДВ₁₂ служит клиническая картина недостаточности или дефицита цианкобаламина. А вот лабораторная диагностика недостаточности В₁₂, о важности которой шла речь в алгоритмах медицинской помощи больным с СД 2021 года, в КР «Недостаточность витамина В₁₂» 2023 года не рекомендуется пациентам из группы риска, имеющим соответствующие клинические проявления. Ведь до сих не удалось разработать доступный для широкого скрининга анализ, который четко указывал бы, что пациент страдает данным нарушением. Применяемые сегодня методы имеют серьезные недостатки. Например, повышение уровня гомоцистеина может свидетельствовать о дефиците как В₁₂, так и фолиевой кислоты. Остаются дискуссионными и точные пороговые значения для разграничения клинического и субклинического ДВ₁₂. Так, его распространенность составляет 3 %, 11 % или 26 % при использовании пороговых значений кобаламина менее 148, 200 или 256 пмоль/л соответственно.

КАК ЛЕЧИТЬ?

В КР 2023 года пациентам с недостаточностью В₁₂ рекомендуется пероральный прием В₁₂ (цианокобаламин и его аналоги) в дозе 1000 мкг в сутки в течение 3–4 месяцев не реже двух раз в год. Пероральный прием В₁₂ в высоких дозах обеспечивает пассивное или независимое от внутреннего фактора Касла всасывание 1 % потребляемой дозы. Это не только покрывает суточную потребность в витамине В12, но и оказывает лечебный эффект у больных с его дефицитом.

Пероральная терапия высокодозным цианокобаламином 1000 мкг в сутки на протяжении 90–100 дней не уступает по эффективности парентеральному применению препарата — как в отношении нормализации биохимических показателей (уровень кобаламина и гомоцистеина), так и в отношении неврологических проявлений. Это подтверждают собранные в обзоре S. Pratama с соавт. (2022) данные о результатах клинических исследований, доказавших эффективность применения B₁₂ в процессе лечения метформином больных СД 2‑го типа, причем не только для купирования ДВ₁₂, но и для замедления прогрессирования КН и периферической нейропатии.

Возможности терапии ДВ₁₂ обсуждаются не только в плане коррекции неврологических и гематологических нарушений. Результаты клинического исследования терапии препаратами витамина B₁₂ пациентов с СД 2‑го типа показали, что добавление его к ССТ улучшает гликемический контроль и снижает инсулинорезистентность.

                                                                                                                                                                            Александр Рылов, к.м.н.